Wissenschaftler untersuchen eine mögliche Übertragung von Beta-Amyloiden und der zerebralen Amyloidangiopathie durch Bluttransfusionen.
Die Debatte um eine Übertragbarkeit im Lancet
Die zerebrale Amyloidangiopathie, kurz CAA, steht im Fokus neuer wissenschaftlicher Untersuchungen. Fachkreise diskutieren, ob die Erkrankung durch Prionen ausgelöst und damit potenziell übertragbar sein könnte. Eine Reihe von Fallberichten über iatrogene CAA sowie eine epidemiologische Studie haben John Collinge, den Leiter der britischen MRC Prion Unit, zu einer Neubewertung veranlasst. Im Lancet (2026; DOI: 10.1016/S0140-6736(26)00767-1) denkt er über eine Gefährdung durch Bluttransfusionen nach. Dabei geht es um eine mögliche Übertragung von Beta-Amyloiden und die Frage, ob diese Proteine dann eine Erkrankung auslösen können. Diese Proteine spielen auch bei der Alzheimer-Erkrankung eine Rolle.
Biologische Architektur und Funktion von APP
Um die Mechanismen hinter diesen Amyloid-Erkrankungen zu verstehen, blicken Forscher auf das zugrundeliegende Vorläufermolekül. Die Aβ-Peptide werden von dem viel größeren Precursor APP abgespalten. APP ist ein integrales Membranprotein, das in vielen Geweben exprimiert wird, insbesondere in den Synapsen von Neuronen, und spielt eine zentrale Rolle in der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit (AD). APP besteht aus einer einzigen membranüberspannenden Domäne, einem großen extrazellulären glykosylierten N-Terminus und einem kürzeren zytoplasmatischen C-Terminus. Es ist eines von drei Mitgliedern einer größeren Genfamilie beim Menschen; die anderen beiden Familienmitglieder sind die APP-verwandten Proteine (APLPs) APLP1 und APLP2. APP wurde als Regulator der Synapsenbildung und -reparatur, des anterograden neuronalen Transports und des Eisenexports identifiziert. Es wird als verschiedene Isoformen produziert, deren Größe von 695 bis 770 Aminosäuren reicht. Die im Gehirn am häufigsten vorkommende Form (APP695) wird hauptsächlich von Neuronen produziert und unterscheidet sich von längeren Formen des APP dadurch, dass ihr in der Ektodomäne eine Protease-Inhibitorsequenz vom Kunitz-Typ fehlt. Die APP-Isoform 695 wird hauptsächlich in Neuronen exprimiert, während APP751 und APP770, die die Kunitz-Typ-Serinprotease-Inhibitordomäne KPI enthalten, hauptsächlich auf peripheren Zellen und Thrombozyten exprimiert werden.
Proteolytische Spaltungswege und Enzymkomplexe
APP ist am bekanntesten als das Vorläufermolekül, das durch β-Sekretasen und γ-Sekretasen gespalten wird, um ein Peptid mit 37 bis 49 Aminosäureresten, Aβ, zu erzeugen, das im Zentrum der Amyloid-Kaskaden-Hypothese steht und dessen amyloide fibrilläre Form die Hauptkomponente der Amyloid-Plaques ist, die in den Gehirnen von Alzheimer-Patienten gefunden werden. Menschliches APP kann über zwei alternative Wege verarbeitet werden: amyloidogen und nicht-amyloidogen. APP wird zuerst durch α-Sekretase (nicht-amyloidogener Weg) oder β-Sekretase (amyloidogener Weg) gespalten, wodurch membrangebundene α- oder β-C-terminale Fragmente (CTFs) entstehen. Die Spaltung von APP durch α-Sekretase setzt sAPPα von der Zelloberfläche frei und hinterlässt ein 83 Aminosäuren langes C-terminales APP-Fragment (C83). Die Produktion von sAPPα nimmt als Reaktion auf elektrische Aktivität und die Aktivierung von muskarinischen Acetylcholinrezeptoren zu, was darauf hindeutet, dass neuronale Aktivität die α-Sekretase-Spaltung von APP erhöht. Die weitere Verarbeitung umfasst die intramembranöse Spaltung von α- und β-CTFs durch γ-Sekretase, wodurch jeweils die Peptide P3 (3 kDa) und Aβ (4 kDa) freigesetzt werden. Die amyloidogene Verarbeitung von APP umfasst somit sequentielle Spaltungen durch β- und γ-Sekretase an den N- bzw. C-Termini von Aβ. Das durch β-Sekretase-Spaltung erzeugte 99 Aminosäuren lange C-terminale Fragment von APP (C99) kann internalisiert und durch γ-Sekretase an mehreren Stellen weiterverarbeitet werden, um Spaltfragmente von 43, 45, 46, 48, 49 und 51 Aminosäuren zu erzeugen, die in endozytischen Kompartimenten weiter zu den wichtigsten finalen Aβ-Formen gespalten werden, dem 40 Aminosäuren langen Aβ40 und dem 42 Aminosäuren langen Aβ42. Die Spaltung von C99 durch γ-Sekretase setzt eine intrazelluläre Domäne von APP (AICD) frei, die in den Zellkern translozieren kann, wo sie die Genexpression regulieren kann, einschließlich der Induktion apoptotischer Gene. Die Spaltung von APP/C99 durch Caspasen erzeugt ein neurotoxisches Peptid (C31). Das β-Stellen-APP-spaltende Enzym ist in Neuronen reichlich vorhanden, was den amyloidogenen Verarbeitungsweg im Gehirn beschleunigen und das Überleben der Neuronen beeinträchtigen kann.
Die Struktur des beteiligten Gamma-Sekretasen-Komplexes wurde durch single-particle cryo-electron microscopy in 2014 determined. Die dreidimensionale Struktur der menschlichen γ-Sekretase wurde 2014 mittels Single-Particle-Kryo-Elektronenmikroskopie bestimmt. Der γ-Sekretase-Komplex umfasst eine hufeisenförmige Transmembrandomäne, die 19 Transmembransegmente (TMs) enthält, und eine große extrazelluläre Domäne (ECD) der Nicastrin-Untereinheit, die sich unmittelbar über dem durch das TM-Hufeisen gebildeten Hohlraum befindet. Der Komplex besteht aus vier verschiedenen Proteinen: Presenilin, Nicastrin, Presenilin Enhancer 2 und Anterior Pharynx-Defective 1. Presenilin wird durch Autoprozessierung aktiviert, um N- und C-terminale Spaltprodukte zu erzeugen, die beide Aspartylprotease-Stellen enthalten, welche zusammen für die Aktivität der reifen γ-Sekretase erforderlich sind. Nicastrin, Presenilin Enhancer 2 und Anterior Pharynx-Defective 1 sind kritische Komponenten der γ-Sekretase und können die Enzymaktivität als Reaktion auf physiologische Reize modulieren. Dieser einzigartige Spaltungsprozess von APP bietet essenzielle Zielstrukturen für AD-Therapeutika.
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