Entzündungen im Körper können dazu führen, dass schlafende Krebszellen im Knochenmark wieder aktiv werden. Forscher am Crick-Institut haben ein künstliches Knochenmodell entwickelt, das zeigt, wie das Protein HMGB2 die Reaktivierung ruhender Tumorzellen antreibt und das Rückfallrisiko erhöht.
Metastasen, die sich Jahre nach einer vermeintlich erfolgreichen Behandlung bilden, gehören zu den größten Hürden in der Onkologie. Viele Patienten erleben nach überstandenem Primärtumor eine lange Phase der Ungewissheit in der Remission. Cancer cells that have moved to another part of the body can stay dormant for years after the original tumour has been treated,
erklärt Ilaria Malanchi, Gruppenleiterin am Crick-Institut in London, deren Labor die Wechselwirkungen zwischen Krebszellen und dem restlichen Körper untersucht.
Diese gestreuten Krebszellen suchen sich oft Schutz im Knochenmark, wo sie in einen schlafenden Zustand verfallen. In dieser Ruhephase entziehen sie sich sowohl dem Immunsystem als auch Chemotherapien, die auf eine aktive Zellteilung angewiesen sind. Wann und warum diese Zellen erwachen, blieb in der Krebsbiologie lange Zeit ein Rätsel. Um dieses Phänomen zu untersuchen, entwickelte das Team am Crick-Institut ein neues extramedulläres Knochenmodell bei Mäusen, da die Lebensspanne von Versuchstieren es unmöglich macht, den spontanen Fünfjahresverlauf abzuwarten.
Künstliches Knochenmodell simuliert schlafende Tumorzellen
Die von Stefania di Blasio und Tatiana Rizou aus Malanchis Team, aufbauend auf früheren Arbeiten von Laurie Gay, konstruierte Methode nutzt Skelettstammzellen, um einen künstlichen Knochen unter der Haut von Mäusen zu züchten. Dieser Miniaturknochen enthält alle notwendigen Knochenmarkskomponenten zur Neubildung von Blutzellen und reagiert auf entzündliche Signale des Organismus. Nach der Inokulation von Zellen aus einem Maustumor verfiel der Großteil dieser Zellen in eine Art Winterschlaf mit nur noch sporadischer Replikation.
Um herauszufinden, ob auch entfernte Infektionen oder Verletzungen den schlafenden Tumor triggern können, erzeugten die Forschenden eine Darmentzündung bei den Versuchstieren. We induced intestinal colitis – inflammation in the gut – in the mice with the extramedullary bone hosting dormant metastatic cells,
erläutert Ilaria Malanchi über die publizierten Ergebnisse in Cell Reports. Durch diese Kolitis wurde im künstlichen Knochen eine rasche Produktion von Immunzellen in Gang gesetzt, weil das Knochenmark auf die systemische Entzündung reagierte.
Protein HMGB2 treibt die Reaktivierung an
Mit der gesteigerten Immunzellproduktion veränderte sich die Mikroumgebung im Knochenmark grundlegend. Die ruhenden Krebszellen begannen vermehrt zu replizieren, wodurch das Risiko eines erneuten Tumorwachstums deutlich anstieg. Genetische Analysen machten dafür das wachstumsfördernde Molekül HMGB2 aus, dessen Spiegel parallel zum Immunzellschub anstieg.
Ilaria Malanchi erklärte, dass selbst ohne Entzündung in anderen Körperteilen bereits der erhöhte HMGB2-Spiegel im künstlichen Knochen ausreichend war, um mehr Krebszellen zu aktivieren.
Zusätzlich untersuchte das Team Knochenproben von Menschen mit Brust- oder Prostatakrebs. Dabei zeigte sich, dass HMGB2 genau dort nachweisbar war, wo sich Krebszellen aktiv teilten. Das untermauert die These, dass der im Tiermodell beobachtete Mechanismus auch beim Menschen eine Rolle spielt.
Parallele Einblicke durch Einzelzell-Analysen
Ergänzende Forschungen, die in Genome Medicine veröffentlicht wurden und an denen Wissenschaftler des MRC Laboratory of Medical Sciences, des Imperial College London sowie des UCL Genetics Institute beteiligt waren, beleuchten die räumliche Struktur solcher Tumor-Nischen. Mithilfe von Einzelzell-RNA-Sequenzierung und räumlicher Transkriptomik fanden diese Forscher heraus, dass schlafende Krebszellen oft direkt neben CXCL10-positiven Makrophagen und myofibroblastischen krebsassoziierten Fibroblasten liegen. Diese Zellen bilden offenbar eine Schutzschicht, die den Tumor vor dem Immunsystem abschirmt.
Bedeutung für die Nachsorge nach Krebstherapien
Die Erkenntnisse bedeuten jedoch nicht, dass jede Entzündung automatisch einen Rückfall auslöst. Die Forscher beschreiben den Prozess als eine schrittweise Ansammlung von Risiken, bei der jede systemische Veränderung im Körper die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass weitere metastatische Zellen erwachen. Aus Sicht des Instituts legt dies nahe, Patienten in der sensiblen Nachsorgephase bei Infektionen oder Entzündungen enger zu überwachen, um ein wieder einsetzendes Tumorwachstum frühzeitig zu erkennen.
