Wissenschaftler der Stanford University haben erstmals menschliche Hirnorganoide in genetisch modifizierte neugeborene Mäuse transplantiert, die ohne einen Großteil ihrer Großhirnrinde geboren wurden. Das menschliche Gewebe wuchs in der Höhle um das Fünffache, vernetzte sich tief mit dem tierischen Nervensystem und bietet neue Forschungsansätze für Entwicklungsstörungen.
In einer am 16. September in der Fachzeitschrift Nature veröffentlichten Studie präsentierten Stanford-Mediziner einen bedeutenden Fortschritt bei der Erforschung menschlicher Hirngewebe außerhalb des menschlichen Körpers. Das Team um den Neurowissenschaftler Sergiu Pașca transplantierte sogenannte kortikale Organoide – selbstorganisierende Klumpen aus menschlichen Stammzellen – in junge Mäuse. Diese Tiere waren genetisch so verändert worden, dass sich ihre Großhirnrinde während der Embryonalentwicklung nicht bildete, wodurch ein weäumiger Hohlraum im Schädel entstand.
Beseitigung der Raumkonkurrenz im Mäusegehirn
Bisherige Transplantationsversuche, wie jene in Ratten aus dem Jahr 2022, litten unter einer biologischen Hürde. Da menschliche Neuronen im Vergleich zu Nagetieren extrem langsam reifen, nahmen die rasch wachsenden tierischen Zellen den verfügbaren Platz im Gehirn schnell ein und verdrängten das implantierte Gewebe. In der aktuellen Untersuchung wurde dieses Problem durch präzise genetische Eingriffe gelöst, indem die Vorläuferzellen der Maus-Großhirnrinde und des angrenzenden Hippocampus gezielt ausgeschaltet wurden.
Durch das Entfernen dieser Regionen, die etwa die Hälfte des gesamten Gehirnvolumens ausmachen, entstand eine kavernöse Höhle ohne Konkurrenz um den Raum. Die Forscher platzierten die menschlichen Zellklumpen im Alter von 30 bis 60 Tagen in den Schädel von fünf bis 17 Tage alten Mäusewelpen. Nach Angaben des Stanford-Teams gelang die Transplantation in 25 von 29 Versuchen.
Sergiu Pașca, Professor für Psychiatrie und Verhaltenswissenschaften an der Stanford University, erklärte via WKAR, dass es in den vergangenen zwei Jahrzehnten das Bestreben gegeben habe, Modelle des menschlichen Gehirns außerhalb des menschlichen Körpers zu entwickeln.
Erstaunliche Plastizität und Verknüpfung mit dem Rückenmark
Trotz des massiven Defizits an Gehirnsubstanz zeigten sich die genetisch veränderten Tiere im Verhalten überraschend normal. Die restlichen Gehirnstrukturen übernahmen rudimentäre Funktionen, was die bemerkenswerte Anpassungsfähigkeit des sich entwickelnden Nervensystems unter Beweis stellt. In den so geschaffenen xenokortikalen Mäusen dehnte sich das menschliche Gewebe in den folgenden drei Monaten um das Fast Fünffache aus und füllte schließlich über 90 Prozent des leeren Bereichs aus.
Die transplantierten menschlichen Zellen bildeten funktionierende Synapsen, wuchsen in die Blutversorgung des Wirtstiers ein und sandten neuronale Fortsätze bis tief in das Rückenmark aus. Unter den entstandenen Zelltypen befanden sich laut den Untersuchungen auch seltene Neuronen, darunter spindelförmige Zellen, die den menschlichen von-Economo-Neuronen ähneln und in herkömmlichen Laborkulturen bisher nie beobachtet worden waren. Diese spezialisierten Zellen gelten als besonders anfällig für neurodegenerative Erkrankungen.
Modellierung schwerer Entwicklungsstörungen und Sauerstoffmangel
Die Forscher nutzten das neue Tiermodell bereits, um pathologische Zustände wie Sauerstoffmangel während der Geburt nachzustellen, der als Hauptursache für Zerebralparese gilt. Nach einer fünfstündigen Sauerstoffdeprivation zeigten die transplantierten menschlichen Bereiche deutliche Zellschäden, und die Mäuse entwickelten Gang- und Koordinationsstörungen, wie sie für die Erkrankung typisch sind. Unbehandelte Kontrolltiere blieben von dieser Prozedur weitgehend unbeeinträchtigt.
Das System soll zukünftig dazu dienen, die biologischen Ursachen von Schizophrenie, Epilepsie, schwerem Autismus und frontotemporaler Demenz zu untersuchen. Da die Organoide aus patienteneigenen Haut- oder Blutzellen gezüchtet werden können, lässt sich die individuelle genetische Veranlagung abbilden. Wie Sergiu Pașca betonte, befand sich das Projekt in Abstimmung mit Bioethik-Gremien.
Sergiu Pașca von der Stanford University fügte via WKAR hinzu, dies werde zwar nicht alle bisherigen Modelle ersetzen, uns jedoch Zugang zu anderen Aspekten der menschlichen Gehirnfunktion verschaffen, die andernfalls nur sehr schwer zu untersuchen wären.
Ethische Diskussionen und kognitive Grenzen
Externe Experten wie der Bioethiker Insoo Hyun von der National University of Singapore, der das Projekt begleitete, verweisen jedoch darauf, dass entscheidend nicht der Anteil menschlicher Zellen im Tier sei, sondern ob sich dadurch die kognitive Kapazität verändere. Verhaltens- und Gedächtnistests zeigten, dass die transplantierten Mäuse keine überlegenen geistigen Fähigkeiten erlangten; ihre Leistungen lagen im Bereich zwischen gesunden Tieren und solchen mit unbehandelten Kortexdefiziten.
Auch die Entwicklungsbiologin Madeline Lancaster von der University of Cambridge, die nicht an der Studie beteiligt war, bestätigte, dass das Ziel der Forschung nicht die Erschaffung intelligenterer Nager ist, sondern die Schaffung einer realistischen Umgebung zur Untersuchung menschlicher Hirnpathologien. Hongkui Zeng vom Allen Institute in Seattle nannte die Technologie zwar kraftvoll, wies jedoch darauf hin, dass bei künftigen Anwendungen in langlebigeren oder größeren Tieren sorgfältige Abwägungen erforderlich sein werden.
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