Wissenschaftler am Fred Hutchinson Cancer Center haben entdeckt, dass ein einzelnes Transfer-RNA-Molekül namens tRNAArg(UCU)-1 maßgeblich darüber bestimmt, ob Prostatakrebs auf Therapien anspricht oder in eine aggressive, behandlungsresistente Form übergeht. Die am 7. Oktober in der Fachzeitschrift Nature veröffentlichten Ergebnisse eröffnen völlig neue Ansätze in der Krebsforschung.
Prostatakrebs gehört zu den häufigsten Krebserkrankungen bei Männern. Im Zuge der Erkrankung verändern Tumoren oft ihre zuzuordnenden Eigenschaften. Während sie zu Beginn stark von der Aktivität des Androgenrezeptors abhängen – einem Protein, das das Tumorwachstum antreibt und das primäre Ziel standardmäßiger Therapien darstellt –, entwickeln viele Tumoren im späteren Verlauf eine Unabhängigkeit von diesem Rezeptor. Diese Entkopplung macht die Krebszellen aggressiver und unempfindlicher gegenüber Behandlungen.
Die Rolle der tRNA bei der Identität von Krebszellen
Ein Forschungsteam unter der Leitung von Yeon Soo Kim und Andrew Hsieh untersuchte, wie die Translation von mRNA – also die Proteinbiosynthese – bei der zunehmenden Aggressivität der Erkrankung eine Rolle spielt. Dabei analysierten die Forscher Zelllinien, Mausmodelle und menschliche Proben von Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakrebs, die am UW–Fred Hutchinson Cancer Center nach einer Einwilligung nach Aufklärung unter Genehmigung des Institutional Review Board (IRB-Nummer 2341) gesammelt worden waren, wie aus den in Nature veröffentlichten Daten hervorgeht.
Historisch gesehen wurde tRNAs lediglich eine passive Rolle bei der Zellwartung und bei Krankheiten zugeschrieben. Die aktuellen Beobachtungen zeigen jedoch ein völlig anderes Bild. Die Entdeckung eröffnet einen völlig neuen Bereich der Krebsbiologie, der bislang unberücksichtigt geblieben war.
„Historisch gesehen wurden tRNAs als passive Akteure bei der Zellaufrechterhaltung und bei Krankheiten angesehen, aber unsere Studie zeigt, dass tRNAs die Identität von Krebszellen aktiv mitgestalten.“
Andrew Hsieh, MD, Mitkorrespondierender Autor, Professor und stellvertretender Direktor der Human Biology Division am Fred Hutch
Ein einzelner Faktor steuert den Therapiewechsel
Über verschiedene Modellsysteme hinweg zeigte sich ein klares Muster: Ein spezifisches Molekül namens tRNAArg(UCU)-1 trat in beträchtlicher Menge in androgenabhängigen Prostatakrebszellen auf, während es in therapieresistenten Tumoren stark reduziert war. In weiteren Experimenten wies das Team nach, dass therapieresistente Tumoren durch die gezielte Gabe dieser tRNA ihre Empfindlichkeit gegenüber Therapien, die auf den Androgenrezeptor abzielen, zurückerlangen konnten. Zudem fand das Team heraus, dass zwei DNA-bindende Proteine namens TARDBP und ZSCAN29 die Produktion der tRNA selbst regulieren.
„Wir haben festgestellt, dass wir den Zellzustand durch eine einzige tRNA zwischen einem androgenrezeptorabhängigen und einem androgenrezeptorunabhängigen Zustand hin- und herschalten können.“
Yeon Soo Kim, PhD, Erstautorin und Forscherin im Labor von Hsieh
Geringe Mengen von tRNAArg(UCU)-1 waren zudem mit früheren Knochenmetastasen sowie einer verkürzten Überlebenszeit in einer Analyse von 35 Patienten verknüpft, wie die Auswertung des Forschungsteams ergab. Zudem steuert dieses Molekül die Produktion von SMARCC2, einem Bestandteil eines Proteinkomplexes, der den Zugang zur DNA reguliert und die Zellidentität aufrechterhält.
Ausblick auf andere Tumorarten und präzise Therapien
Die Forscher bewerten das Prostatakarzinom in diesem Zusammenhang als Modellkandidaten für die Untersuchung von tRNA-abhängigen Zustandswechseln. Das Prinzip könnte sich künftig auch auf andere Krebserkrankungen übertragen lassen, die nach einer Behandlung Identitätswechsel durchlaufen, darunter Brust- und Lungenkrebs.
Die Modulation dieser tRNA beeinflusst ein SWI/SNF-zentriertes Translationsprogramm und korreliert mit Metastasen und schlechtem Überleben. Das Wissenschaftsteam prüft nun, ob tRNA als Biomarker oder als konkreter Angriffspunkt für künftige Therapien bei schwer behandelbaren Krebsformen dienen kann.
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