Die erste randomisierte Studie zur Bewertung der postprozeduralen Antikoagulation (PPA) bei Patienten, die sich einer primären perkutanen Koronarintervention (PCI) wegen eines ST-Strecken-Hebungs-Myokardinfarkts (STEMI) unterzogen, brachte mit keinem der drei getesteten Therapien einen signifikanten Nutzen – oder signifikanten Schaden – in Verbindung im Vergleich zu Placebo.
Es gebe Hinweise aus nicht-randomisierten Studien, dass PPA das Risiko für ischämische Ereignisse reduziert, aber keine kontrollierten prospektiven Studien hätten das Risiko-Nutzen-Verhältnis bei STEMI-Patienten untersucht, sagte Dr. Yan Yan, Forscher am Beijing Anzhen Hospital in Peking, China.
Die Ergebnisse der randomisierten Studie mit dem Namen RIGHT wurden am 28. August auf dem Kongress der European Society of Cardiology (ESC) 2023 von Yan im Namen eines Teams von Co-Ermittlern unter der Leitung von Nie Shaoping, MD, PhD, einem mit Capital verbundenen Kardiologen, vorgestellt Medizinische Universität, Peking.
Das Fazit lautet: „Routine-PPA mit niedrig dosierter Antikoagulation nach primärer PCI bei STEMI-Patienten ist sicher, verbessert aber das ischämische Ergebnis nach 30 Tagen nicht“, schlussfolgerte Yan.
Objektive Studie
In ihrer Präsentation erklärte Yan, dass eine objektive Studie erforderlich sei, um die allgemeine Verwendung empirisch verabreichter PPA zu validieren. Laut Yan wird PPA bis zu 40 % der STEMI-Patienten in Europa angeboten, in China sind die Raten sogar noch höher.
In der von Forschern initiierten RIGHT-Studie wurden 2856 STEMI-Patienten, die sich einer PCI unterzogen, im Verhältnis 1:1 randomisiert einer PPA oder einem Placebo zugeteilt. Im PPA-Arm erhielten die Patienten über 48 Stunden oder bis zur Entlassung, falls diese länger dauerte, eines von drei niedrig dosierten Antikoagulationsschemata: 0,2 mg/kg pro Stunde Bivalirudin intravenös verabreicht; 40 mg Enoxaparin subkutan verabreicht oder 10 U/kg pro Stunde unfraktioniertes Heparin (UFH), um eine aktivierte Gerinnungszeit zwischen 150 und 200 Sekunden aufrechtzuerhalten.
Jedes der 53 teilnehmenden chinesischen Zentren wählte eines der Antikoagulationsschemata. Im Doppelblind-Design wurden passende Placebos eingesetzt. Alle erhielten während der PCI eine Bivalirudin-Antikoagulation. Zu den Ausschlusskriterien gehörten instabile Erkrankungen wie kardiogener Schock, eine frühere Bypass-Operation der Koronararterien oder eine Indikation für eine andere Antikoagulation als PPA.
Für den zusammengesetzten primären Endpunkt aus Gesamttod, nicht tödlichem Myokardinfarkt, nicht tödlichem Schlaganfall, Stentthrombose oder dringender Revaskularisierung nach 30 Tagen gab es keinen Unterschied zwischen PPA und Placebo. Die Ereignisrate in beiden Armen betrug 2,5 %.
Auch bei keinem der sekundären ischämischen Endpunkte, zu denen die einzelnen Komponenten des primären Endpunkts und der kardiovaskuläre Tod gehörten, gab es signifikante Unterschiede zwischen PPA und Placebo.
Für den primären Sicherheitsendpunkt der Blutung vom Grad 3 bis 5 des Bleeding Academic Research Consortium (BARC) erreichte der leichte Anstieg der Ereignisse in der Placebogruppe nicht annähernd statistische Signifikanz (P = .551). Bei anderen Definitionen von Blutungen, die sekundäre Endpunkte waren, unterschieden sich PPA und Placebo ebenfalls nicht signifikant.
Im Hinblick auf die Sicherheit zeigten die drei Antikoagulationsschemata eine ähnliche Leistung ohne signifikante Wechselwirkung für den primären Endpunkt (P = .679).
Im Hinblick auf die Wirksamkeit waren die Unterschiede ausreichend groß, um eine signifikante Wechselwirkung hervorzurufen (P = .01), wobei Enoxaparin wirksamer zu sein scheint, UFH weniger wirksam und Bivalirudin dazwischen liegt. Dies veranlasste Yan zu Spekulationen, dass die drei Antikoagulanzien „möglicherweise nicht gleichwertig“ seien, obwohl sie sagte, dass größere Studien erforderlich seien, um mögliche Unterschiede zu untersuchen.
Designfehler?
Dem vom ESC eingeladenen Diskussionsteilnehmer, Pascal Vranckx, MD, PhD, medizinischer Direktor, Cardiac Critical Care Services, Hartcentrum Hasselt, Belgien, gefiel die in der Studie gestellte Frage, kam jedoch zu dem Schluss, dass das Design fehlerhaft war.
„Es gibt eine Vielzahl von Antikoagulanzien, die in unterschiedlichen Dosierungen eingesetzt werden [for PPA] aber wir haben nur sehr begrenzte Daten. „Die Forschungsfrage ist völlig angemessen“, sagte er. Er fragte jedoch: „Was ist schief gelaufen?“ Waren es die Medikamente, der Prozess oder beides?“
Das Problem sei seiner Meinung nach die Dosis. Ein Großteil des Designs von RIGHT basierte auf der MATRIX-Studie aus dem Jahr 2015, die einen Nutzen einer Einzeldosis Bivalirudin nach PCI im Vergleich zu zwei anderen Vergleichspräparaten zeigte. In dieser Studie erhielten STEMI-Patienten, die randomisiert Bivalirudin erhielten, einen Bolus von 0,75 mg/kg, gefolgt von einer Infusion von 1,75 mg/kg pro Stunde über mindestens 4 Stunden. Die Vergleichspräparate waren UFH oder ein Kontrollarm aus niedermolekularem Heparin mit optionalen Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren.
Nach 30 Tagen war Bivalirudin mit einer Reduzierung um 40 % verbunden (Hazard Ratio 0,60; P = .001) relativ zur Kontrolle für den zusammengesetzten primären Endpunkt Tod oder Blutung. Vranckx wies darauf hin, dass es sich bei MATRIX um einen Versuch mit einer Einzeldosis-Verlängerung von PPA handelte, wohingegen RIGHT „eine Verlängerung einer Verlängerung“ war. Er glaubt jedoch, dass MATRIX-Daten höhere Antikoagulationsdosen, insbesondere von Bivalirudin, unterstützen.
„Vielleicht ist niedrig dosiertes Bivalirudin nicht der richtige Weg“, spekulierte er.
Er empfahl den Autoren außerdem, den erwarteten Nutzen von PPA nach STEMI neu zu bewerten. In MATRIX konzentrierte sich das Risiko für Ereignisse stark auf die unmittelbare Zeit nach der PCI, was darauf hindeutet, dass die Möglichkeit zur Risikoreduzierung bei längerer Antikoagulation viel geringer ist. Er schlug vor, dass die geringe Anzahl von Ereignissen in RIGHT mit dem im Laufe der Zeit abnehmenden Risiko für Ereignisse im Einklang steht.
Dennoch lobte Vranckx die Autoren für die Bearbeitung einer Forschungsfrage, die „aktuell und höchst relevant“ sei. Er bezeichnete die Daten als „wichtig“, da sie die Aufmerksamkeit auf ein potenzielles Ziel zur Risikominderung lenkten, und forderte zusätzliche Studien, um festzustellen, welche PPA-Strategie, wenn überhaupt, frühe ischämische Ereignisse nach PCI weiter reduzieren kann.
Kongress der European Society of Cardiology (ESC) 2023. Präsentiert am 28. August 2023.
Yan und Kollegen berichten von finanziellen Beziehungen zu Abbott, Boston Scientific, East China Pharmaceuticals, Saniju Medical and Pharmaceuticals und Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals, die diese Studie finanziert haben. Vranckx meldet keine potenziellen Interessenkonflikte
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