Ein internationales Forschungsteam unter Leitung der Universität Heidelberg hat am 26. August 2025 einen neurotoxischen Protein-Protein-Komplex als Schlüsselmechanismus für das Fortschreiten der Alzheimer-Erkrankung identifiziert und durch einen neuen Wirkstoff erstmals erfolgreich blockiert.
Neuer Mechanismus: Alzheimer beginnt mit tödlichem Proteinkomplex
Die Alzheimer-Erkrankung ist die häufigste Form der Demenz und zeichnet sich durch fortschreitenden kognitiven Verfall und den Untergang von Nervenzellen im Gehirn aus. Bisherige Therapieansätze zielten vor allem auf die Bekämpfung von Amyloid-Ablagerungen oder die Verhinderung ihrer Entstehung. Doch ein internationales Forschungsteam unter der Leitung von Prof. Dr. Hilmar Bading vom Institut für Neurobiologie der Universität Heidelberg hat nun einen zentralen molekularen Mechanismus aufgedeckt, der direkt für die Schädigung und den Tod von Nervenzellen verantwortlich ist. Die Erkenntnisse, die in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern der Shandong-Universität (China) gewonnen wurden, könnten den Weg für eine neue Generation von Therapien ebnen.
Entdeckung des NMDAR/TRPM4-Todeskomplexes: Toxische Signalwege außerhalb der Synapsen
Die Forscher konnten nachweisen, dass ein aus dem NMDA-Rezeptor und dem Ionenkanal TRPM4 bestehender Protein-Protein-Komplex – im Fachjargon als „NMDAR/TRPM4-Todeskomplex“ bezeichnet – für das Absterben von Nervenzellen und den damit verbundenen kognitiven Verfall bei Alzheimer verantwortlich ist. Der NMDA-Rezeptor spielt normalerweise eine entscheidende Rolle bei der Signalübertragung zwischen Nervenzellen und ist für das Überleben der Zellen sowie den Erhalt kognitiver Fähigkeiten essenziell. Doch wenn TRPM4 an diesen Rezeptor bindet, verleiht es ihm toxische Eigenschaften und bildet gemeinsam mit ihm einen „Todeskomplex“, der die Zellen schädigt und zum Absterben bringt.
„Bei Alzheimer-Mäusen ist dieser Komplex deutlich vermehrt vorhanden“, erklärt Prof. Bading. „Er scheint eine zentrale Rolle beim Fortschreiten der Krankheit zu spielen.“ Besonders relevant ist dabei die Lokalisation des Komplexes außerhalb der Synapsen, also der Kontaktstellen zwischen Nervenzellen. Während synaptische NMDA-Rezeptoren lebenswichtig sind, führt die Interaktion mit TRPM4 außerhalb der Synapsen zu toxischen Effekten.
Erfolgreiche Blockade des Todeskomplexes durch FP802: Experimentelle Ergebnisse im Alzheimer-Mausmodell
Ein entscheidender Durchbruch gelang dem Team durch die Entwicklung eines neuen Wirkstoffprinzips: eines sogenannten „TwinF Interface Inhibitors“ mit der Bezeichnung FP802. Dieser Wirkstoff bindet an die Kontaktfläche („TwinF“), über die TRPM4 mit den NMDA-Rezeptoren interagiert, und blockiert so die Bildung des toxischen Komplexes. In Experimenten an einem Alzheimer-Mausmodell konnte das Fortschreiten der Erkrankung deutlich verlangsamt werden.
Die Behandlung mit FP802 führte dazu, dass typische zelluläre Veränderungen, wie der Verlust von Synapsen oder strukturelle und funktionelle Schädigungen der Mitochondrien, nicht oder nur in geringem Ausmaß auftraten. Auch die kognitiven Fähigkeiten wie Lernen und Gedächtnis blieben weitgehend erhalten. Zudem war die Bildung von Beta-Amyloid-Ablagerungen im Gehirn deutlich reduziert. „Dieser Ansatz unterscheidet sich grundlegend von bisherigen Therapiestrategien“, betont Prof. Bading.
Therapeutische Relevanz und klinische Perspektiven: Vom Mausmodell zur möglichen Humanstudie
Die Ergebnisse der Studie, die in einem renommierten Mausmodell für Alzheimer gewonnen wurden, eröffnen nach Angaben der Forscher neue Perspektiven für die Entwicklung wirksamer Therapien. Besonders vielversprechend ist dabei der Ansatz, den NMDAR/TRPM4-Komplex gezielt zu blockieren, da dies nicht nur die kognitiven Fähigkeiten erhält, sondern auch die Bildung von Amyloid-Ablagerungen reduziert.
Dr. Jing Yan, Wissenschaftler im Team von Prof. Bading und nun tätig bei der Biotech-Ausgründung FundaMental Pharma, hebt hervor: „Die Behandlung mit FP802 hat gezeigt, dass es möglich ist, den tödlichen Protein-Protein-Komplex aufzulösen und damit das Fortschreiten der Alzheimer-Erkrankung zu verlangsamen.“ Diese Erkenntnisse könnten den Weg für klinische Studien ebnen und möglicherweise zu einer neuen Ära in der Alzheimer-Therapie führen.
Ausblick: Vom Labor zur Klinik
Die aktuellen Ergebnisse zeigen, dass die gezielte Blockade des NMDAR/TRPM4-Komplexes ein vielversprechender Ansatz für die Behandlung der Alzheimer-Erkrankung sein könnte. Allerdings sind weitere Studien notwendig, um die Sicherheit und Wirksamkeit des Wirkstoffs FP802 beim Menschen zu überprüfen. Sollten sich die vielversprechenden Ergebnisse aus dem Mausmodell auch in klinischen Studien bestätigen, könnte dies einen Paradigmenwechsel in der Alzheimer-Therapie bedeuten.
Bisherige Therapieansätze zielten vor allem auf die Bekämpfung von Amyloid-Ablagerungen oder die Verhinderung ihrer Entstehung. Doch die neue Studie zeigt, dass der Fokus auf die direkten Ursachen für den Untergang von Nervenzellen – wie den neurotoxischen Proteinkomplex – möglicherweise effektiver sein könnte. Die Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung grundlagenwissenschaftlicher Forschung für die Entwicklung neuer Therapien und eröffnen neue Hoffnung für Millionen von Menschen, die von Alzheimer betroffen sind.
Die Studie wurde am 26. August 2025 von der Universität Heidelberg und der Shandong-Universität veröffentlicht und hat bereits internationale Aufmerksamkeit erregt. Die nächsten Schritte werden nun die Weiterentwicklung des Wirkstoffs und die Vorbereitung klinischer Studien sein.
