Technik und Wissenschaft

Sie stellen wichtige künstliche Viren für die Gentherapie und personalisierte Medizin her

Wie ein Virus, aber künstlich. Auf diese Weise funktionieren künstliche Vektoren, die in menschliche Zellen eindringen können, um bestimmte Aufgaben, wie zum Beispiel die Genbearbeitung, auszuführen und so einen neuen Schritt in Richtung der sogenannten personalisierten Medizin machen.

Die größte Neuheit dieser Verbindungen besteht darin, dass sie aus Viren aufgebaut sind, die Bakterien infizieren. Dies würde es uns neben anderen Vorteilen ermöglichen, die mögliche Erinnerung an unsere Abwehrmaßnahmen zu vermeiden und über eine größere Kapazität zu verfügen. Nach Angaben der Autoren, die die Ergebnisse in der Fachzeitschrift „Nature Communications“ veröffentlichen, sind diese Nanopartikel „haben das Potenzial, Gentherapien und personalisierte Medizin zu verändern».

Viren sind effiziente biologische Maschinen, die sich schnell vermehren und Nachkommen bilden können. Natürliche menschliche Viren wie Lentiviren wurden zuvor so modifiziert, dass sie therapeutische DNA oder RNA in Tieren abgeben, hatten jedoch nur begrenzte Möglichkeiten zur Abgabe und wiesen verschiedene Sicherheitsbedenken auf. Die Nutzung viraler Mechanismen durch die Konstruktion künstlicher viraler Vektoren, die mit therapeutischen Molekülen programmiert sind, könnte nützliche Reparaturen durchführen und zur Wiederherstellung der menschlichen Gesundheit beitragen.

Bisher waren die entwickelten synthetischen Viren hinsichtlich der Übertragung von genetischem Material in die Zelle sehr wirkungslos.

Die Forscher entwickelten eine Methode zur Herstellung künstlicher viraler Vektoren (AVVs) unter Verwendung eines Virustyps, der Bakterien infiziert, die als T4-Bakteriophagen bezeichnet werden.

Diese AVVs verfügen über ein großes Innenvolumen und eine große äußere Oberfläche zur Programmierung und Abgabe therapeutischer Biomoleküle.

In Proof-of-Concept-Experimenten generierten die Autoren AVVs, die Proteine und Nukleinsäuren enthielten, um ihre Verwendung in der Genomtechnik zu demonstrieren. Die Plattform konnte das vollständige Dystrophin-Gen im Labor erfolgreich in menschliche Zellen einschleusen und verschiedene molekulare Operationen durchführen, um das menschliche Genom umzugestalten.

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Darüber hinaus können AVVs kostengünstig und in hoher Ausbeute hergestellt werden, und die Nanomaterialien erwiesen sich als mehrere Monate lang stabil.

In dem jetzt veröffentlichten Artikel wird erstmals gezeigt, dass ein T4-Bakteriophage mit a beschichtet werden kann Lipideine Innovation, die die Übertragung lebensrettender Behandlungen auf menschliche Zellen erleichtert.

«Dies ist ein Durchbruch, um den bestehenden Raum in der Gentherapie zu erweitern und auch einen neuen Raum für zukünftige Behandlungen zu schaffen.», sagt Venigalla Rao, Biologieprofessorin an der Catholic University of America.

„Wir glauben, dass wir gezeigt haben, dass es einen Weg zur Entwicklung sicherer und wirksamer Behandlungen auf Bakteriophagenbasis mit nahezu unbegrenztem Heilungspotenzial für genetisch bedingte Krankheiten wie Sichelzellenanämie, Diabetes und Krebs gibt.“

Eine echte Therapie wird noch Jahre entfernt sein, aber diese Forschung liefert eine Blaupause für die Entwicklung von Behandlungen

Ihre Forschung zeigt auch, dass ein T4-Bakteriophage über eine viel höhere Nutzlastkapazität und technische Fähigkeit verfügt, ein breiteres Spektrum an Behandlungen durchzuführen als aktuelle Technologien.

„Die eigentliche Therapie ist noch Jahre entfernt, aber diese Forschung liefert einen Plan für die Entwicklung von Behandlungen“, erklärt Rao. Was wir untersuchen, ist wie eine molekulare Chirurgie, die einen Defekt sicher und präzise korrigieren und zu therapeutischen Ergebnissen und eines Tages zu Heilungen führen kann.“

Venigalla Rao, in der Mitte, mit seinem Forschungsteam

Patrick G. Ryan

Wichtige Einschränkungen

Strukturmodell des künstlichen viralen Vektors des Bakteriophagen T4
Venigalla B. Rao; Victor Padilla-Sanchez, Andrew Fokine, Jingen Zhu und Qianglin Fang

„Die Studie ist sehr aufwändig und sehr gut gemacht“, würdigt Science Medica Center, Gloria Gonzalez Aseguinolaza, Er ist Leiter des Programms für Gentherapie und Regulierung der Genexpression und Direktor für Innovation und Transfer an der Cima-Universität von Navarra, allerdings mit wichtigen Einschränkungen, „wie dem Mangel an Daten zu Tieren, und hier liegen die Probleme.“ Es handelt sich um einen sehr großen und komplexen Vektor, dessen Wirksamkeit in vivo sehr wahrscheinlich verringert ist und toxische und Immunreaktionen hervorruft, wie es bei großen Viren der Fall ist, was seine therapeutische Wirksamkeit beeinträchtigt.“

vertiefen Miguel Chillon, Leiter des Labors für Gentherapie bei neurodegenerativen Erkrankungen der gemischten Einheit VHIR-UAB, zu den Einschränkungen: „Die relevanteste und am schwierigsten zu vermeidende aller Einschränkungen ist die Immunantwort, die sie möglicherweise auslösen wird.“ Ich würde sagen, dass die Autoren genau aus diesem Grund keine In-vivo-Experimente in Tiermodellen gezeigt haben, denn trotz allem, was sie getan haben, wäre dieses letzte Experiment einfach und würde ihm große Relevanz verleihen. Hinzu kommt die sehr geringe Fähigkeit, eine stabile Expression des therapeutischen Gens über die Zeit aufrechtzuerhalten, und die Spezifität der effizienten Transduktion von Zelltypen, es sei denn, neue Versionen werden mit neuen externen Proteinen erzeugt, die als „Brücken“ fungieren.“

Ähnlicher Meinung ist Marc Güell, Koordinator der Forschungsgruppe „Translationale Synthetische Biologie“ und ordentlicher Professor an der Universität Pompeu Fabra (UPF): „Was die Einschränkungen betrifft, müssen wir uns die Effizienz in In-vivo- (und Ex-vivo-)Situationen im Vergleich zu klassischen Plattformen ansehen und auch sehen, wie sie funktioniert.“ wird es möglich sein, die Bioverteilung zu kontrollieren. Außerdem besteht beim Verpacken von DNA immer die Gefahr einer Einfügung (insbesondere, wenn die DNA so groß ist). Dies muss in Tiermodellen gut gemessen werden.

Die aktuelle Gentherapieforschung kann in drei Hauptansätze eingeteilt werden, die auf den folgenden Vektoren oder Behandlungsvehikeln basieren: Adeno-assoziiertes Virus und Lentivirus, Lipid-Nanopartikel und synthetische Nanopartikel. Alle diese Behandlungen bleiben experimentell.

Rao erklärt, dass die Fortschritte auf diesem Gebiet in den letzten drei Jahrzehnten schrittweise erfolgten, da aktuelle Vektoren „eine sehr begrenzte Tragfähigkeit, begrenzte Zell-Targeting- und Engineering-Fähigkeiten, viele Sicherheitsbedenken und komplizierte Prozesse zur Herstellung dieser Behandlungen haben, die außerordentlich teuer sind.“

Und er fügt hinzu, dass die Forschung am T4-Bakteriophagen zeigt, dass eine neue Art der Therapie, die diese technologischen Einschränkungen und Sicherheitsbedenken vermeidet, „nicht nur möglich, sondern machbar“ ist.

Das ultimative Ziel besteht laut Rao darin, dass im Gegensatz zu aktuellen niedermolekularen Medikamenten, die manchmal lebenslang eingenommen werden müssen, ein zukünftiges Medikament auf Bakteriophagenbasis innerhalb von Stunden oder Tagen zu Heilungen führen könnte.“