Wissenschaftler des Kennedy Institute haben herausgefunden, dass bestimmte Gelenke bereits vor der Geburt eine erhöhte Anfälligkeit für entzündliche Arthritis aufweisen. Die in Nature Immunology veröffentlichte Studie zeigt, dass biologische Unterschiede und spezifische Fibroblasten in verletzlichen Gelenken wie den PIP-Fingern bereits vorgeburtlich angelegt sind.
Warum rheumatoide Arthritis gezielt bestimmte Gelenke attackiert und andere weitgehend verschont, gehört seit Jahrzehnten zu den großen ungelösten Rätseln der medizinischen Forschung. Eine Untersuchung des Kennedy Institute, die in der Fachzeitschrift Nature Immunology unter dem Titel Die embryonalen Ursprünge der ortsspezifischen Arthritis erschienen ist, liefert nun neue Erklärungsansätze. Laut den berichteten Ergebnissen der Forscher am Kennedy Institute liegt der Grund für diese Selektivität nicht allein im Immunsystem, sondern tief verankert in den Geweben selbst.
Vorgeburtliche Unterschiede in menschlichen Fingergelenken
Um dem Geheimnis der Gelenkpräferenz auf die Spur zu kommen, analysierten die Wissenschaftler zwei unterschiedliche Typen von Fingergelenken mit stark voneinander abweichendem Krankheitsrisiko. Dabei verglichen sie proximale Interphalangealgelenke, kurz PIP-Gelenke, die häufig von rheumatoider Arthritis betroffen sind, mit den weiter vorne an den Fingerspitzen liegenden distalen Interphalangealgelenken, den DIP-Gelenken, die in der Regel verschont bleiben. Die Analysen zeigten, dass PIP-Gelenke bereits vor der Geburt ein größeres Volumen an Synovialgewebe sowie eine höhere Konzentration spezialisierter Bindegewebszellen aufweisen.
Diese zellulären und strukturellen Besonderheiten waren bereits vor der Geburt nachweisbar. Das lokale Gewebemilieu im Gelenk scheint demnach maßgeblich mitzubestimmen, ob sich dort später entzündliche Prozesse etablieren können.
Christopher Buckley, Kennedy Professor für translationale Rheumatologie an der Universität Oxford, erklärte über ScienceDaily, man wisse zwar seit Jahrzehnten, dass rheumatoide Arthritis gezielt bestimmte Gelenke befalle, doch eine der großen unbeantworteten Fragen sei das Warum gewesen. Seine Forschungen legten nahe, dass die Antwort nicht nur im Immunsystem, sondern auch in den Geweben selbst liege, und die während der Entwicklung herausgebildeten zellulären und strukturellen Merkmale könnten dabei helfen zu bestimmen, wo sich Entzündungen später im Leben festsetzten.
Christopher Buckley, Kennedy Professor of Translational Rheumatology at the University of Oxford, via ScienceDaily
Einsatz modernster Bildgebung und Einzelzellsequenzierung
Um die Entwicklung menschlicher Gelenke in einer bisher kaum erreichbaren Detailtiefe zu untersuchen, nutzte das Forschungsteam eine Kombination aus Einzelzellsequenzierung, fortschrittlicher Bildanalyse und hochauflösenden 3D-Röntgenaufnahmen. Die detaillierte Kartierung zeigte, dass sich Gelenke in der Embryonalphase vor allem aus Strukturzellen wie Fibroblasten und Knorpelbildnern zusammensetzen, während Immunzellen zunächst eine untergeordnete Rolle spielen.
Ein zentrales Augenmerk lag auf den Fibroblasten, die die Synovialmembran bilden. Diese Auskleidung sorgt für die Gelenkschmierung und reibungslose Beweglichkeit, verhält sich bei Arthritis jedoch pathologisch. Wie weitere Berichte über die Untersuchung am Kennedy Institute darlegen, entsteht die Synimembran offenbar aus zwei verschiedenen Quellen: Knorpel und umgebenden Gelenkfibroblasten. Dabei spielen auch lokale Umweltbedingungen wie der Sauerstoffgehalt eine Rolle.
Die Rolle der PI16-positiven Fibroblasten in anfälligen Gelenken
Ein entscheidender Unterschied zwischen den anfälligen PIP-Gelenken und den geschützten DIP-Gelenken betrifft das Vorkommen spezifischer Zellen. Mit speziell entwickelten Bildanalyse-Werkzeugen entdeckte das Team, dass PI16-positive Fibroblasten in PIP-Gelenken deutlich stärker vertreten sind. Diese Zellen konzentrieren sich vor allem um Blutgefäße sowie an den Übergängen zwischen Sehnen, Bändern und Nachbargewebe.
Zwar zeigten PI16+ und PI16- Fibroblasten grundlegend ähnliche Entzündungsreaktionen, doch wiesen die PI16-positiven Zellen eigenständige Veränderungen in biologischen Signalwegen auf, die an der Immunregulation und der Gewebsorganisation beteiligt sind. Ergänzende Untersuchungen am Diamond Light Source auf dem Harwell Science and Innovation Campus bestätigten zudem, dass das Synovialgewebe in PIP-Gelenken nicht nur voluminöser, sondern auch anders strukturiert ist.
Dr. Sarah Davidson, Postdoktorandinnen-Forscherin am Kennedy Institute, erklärte über ScienceDaily, man habe festgestellt, dass Gelenke, die häufig von rheumatoider Arthritis betroffen sind, bereits vor der Geburt eigenständige Zellpopulationen enthielten, wobei PI16-positive Fibroblasten in anfälligen Gelenken angereichert gewesen seien und unterschiedlich auf Entzündungssignale reagiert hätten.
Dr. Sarah Davidson, Postdoctoral Researcher at the Kennedy Institute, via ScienceDaily
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