Neue Gentherapie gegen metachromatische Leukodystrophie erweist sich bei Mäusen als wirksam

Metachromatische Leukodystrophie ist eine seltene genetische Erkrankung, die vor allem Kleinkinder betrifft und zu schweren neurologischen Symptomen führt, die mit einem Verlust motorischer und intellektueller Fähigkeiten einhergehen. Am Paris Brain Institute haben Françoise Piguet und ihre Kollegen eine gentherapeutische Behandlung entwickelt, mit der die bei der Krankheit beobachtete primäre Anomalie korrigiert werden kann: die Ansammlung von Sulfatiden im Gehirn und Rückenmark. Wirksam bei Mäusen, wie die in veröffentlichten Ergebnisse zeigen Molekulare Therapie – Methoden und klinische Entwicklungebnet diese Technik den Weg für klinische Studien.

Metachromatische Leukodystrophie betrifft zwischen einem und neun von 100.000 Menschen und manifestiert sich hauptsächlich im Kindes- und Jugendalter – wobei 10 bis 20 % der Fälle im Erwachsenenalter beobachtet werden. Die Krankheit ist erblich bedingt, erfordert jedoch, dass beide Elternteile Träger des mutierten ARSA-Gens sind, das die Produktion des Enzyms Arylsulfatase A steuert.

Der Abbau dieses Enzyms im Körper führt zu einer abnormalen Ansammlung spezifischer Lipide (Sulfatide) in der weißen Substanz des Zentralnervensystems, der peripheren Nerven, der Nieren und der Gallenblase.

Die Konsequenz? Ein Verlust der Myelinscheide, die für die ordnungsgemäße Weiterleitung von Nervensignalen im Gehirn und Rückenmark sorgt, und eine akute Entzündungsreaktion, die Nervenzellen schädigt. Infolgedessen kommt es bei den Patienten zu stark beeinträchtigenden Symptomen wie Bewegungs-, Seh- und Hörstörungen, einer Verschlechterung der intellektuellen Fähigkeiten und Schwierigkeiten, sich auszudrücken.

Die metachromatische Leukodystrophie schreitet bei Kindern besonders schnell voran und führt zu einem vorzeitigen Tod. Daher ist die Entwicklung wirksamer Behandlungsmethoden dringend erforderlich.

„Für diese jungen Patienten, deren Symptome bereits einsetzen, ist die Gentherapie – bei der ein gesundes Gen mithilfe eines harmlosen Virus in den Körper eingeschleust wird – eine vielversprechende Möglichkeit, das Fortschreiten der Krankheit zu verzögern oder aufzuhalten“, sagt die Forscherin Françoise Piguet und Leiter der Genov-Einheit für Innovation und technologische Entwicklung am Paris Brain Institute, erklärt.

„Diese Technik ermöglicht es, Nervenzellen dazu zu bringen, das fehlende Protein – in diesem Fall das Enzym Arylsulfatase A – zu exprimieren.“ Damit die In-vivo-Gentherapie wirksam ist, muss jedoch eine entscheidende Hürde überwunden werden: Es muss der Fracht des genetischen Materials ermöglicht werden, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, wodurch verhindert wird, dass unerwünschte Substanzen, die im Blut zirkulieren, das Gehirn erreichen.

Bekämpfung der Blut-Hirn-Schranke

Für ihre Studie wählten Françoise Piguet und ihr Team einen bestimmten Typ des „Adeno-assoziierten“ Virus (AAVPHP.eB), der aufgrund seiner Eigenschaften diese Barriere leicht überwinden kann und für den Körper ungefährlich ist. Die Forscher verwendeten es als Vektor – oder als Vehikel –, um eine Kopie des funktionsfähigen ARSA-Gens in die Gehirne von Mäusen zu transportieren, denen dieses Gen fehlte.

„Wir haben das Medikamentengen sechs Monate alten Mäusen und dann neun Monate alten Mäusen mit schwerwiegenderen Symptomen verabreicht“, fügt Françoise Piguet hinzu. „Die Wirkung der Behandlung wurde dann drei und sechs Monate nach jeder Injektion beurteilt.“

Die Ergebnisse der Forscher sind sehr ermutigend. Das gesunde Gen breitete sich erfolgreich auf die Zielneuronenpopulation aus, die begann, das wertvolle Enzym abzusondern und die Aktivität benachbarter Zellen – einschließlich myelinproduzierender Oligodendrozyten – zu korrigieren. Das Ergebnis? Der Sulfatidspiegel normalisierte sich wieder und die Neuroinflammation im Gehirn und Rückenmark wurde deutlich reduziert, selbst bei den neun Monate alten Mäusen mit fortgeschrittener Erkrankung.

„Diese Daten sind robust genug, dass wir nun die Behandlung bei Primaten bewerten können, um später klinische Studien am Menschen zu organisieren“, schlussfolgert der Forscher. „Die metachromatische Leukodystrophie setzt bei kleinen Kindern schnell ein, und die Gentherapie muss die abnormale Anreicherung von Sulfatiden fast sofort stoppen. Alle unsere Anstrengungen sind darauf ausgerichtet, dieses Ziel zu erreichen.“