Die therapeutische Revolution, die im Kampf gegen Krebs eingeleitet wurde, bringt Siege hervor, die bis vor Kurzem undenkbar waren. Dr. Miguel Ángel Perales, Leiter des Knochenmarktransplantationsdienstes für Erwachsene am Memorial Sloan Kettering Hospital in New York, ist, wie es bei Onkologen oft der Fall ist, konservativ in seinen Erwartungen und verwendet das Wort Heilung nicht gerne auf die leichte Schulter. , aber, In seinem Fall lädt der Alltag zu Optimismus ein. „Der Unterschied zwischen dem, was ich mache, und dem, was andere Kollegen in der Onkologie mit soliden Tumoren machen, besteht darin, dass ich Behandlungen anbiete, die Patienten heilen können“, stellt er selbstbewusst fest. Es bezieht sich auf CAR-T-Behandlungen, eine Zelltherapie, die den traditionellen Ansatz zur Behandlung von hämatologischem Krebs auf den Kopf gestellt hat. Diese Technik, die bereits zur Behandlung einiger Leukämien und Lymphome eingesetzt wird, besteht darin, dem Patienten T-Lymphozyten – eine Art Immunzellen, die für die körpereigene Abwehr verantwortlich sind – zu entnehmen, sie im Labor gentechnisch zu verändern und an den Patienten zurückzugeben Patienten, damit sie den Tumor besser bekämpfen können. „Beim Lymphom [tratado] Bei CAR-T liegt die Heilungsrate bei 45 %“, erläutert der Arzt. Vor dem CAR-T lag der Prozentsatz der geheilten Menschen bei der Hälfte.
Perales (Brüssel, 56 Jahre alt) ist mitten in einer Europatournee voller beruflicher und persönlicher Verpflichtungen in Barcelona gelandet, vom Geburtstag seiner Tochter in Paris bis zu einer Konferenz auf einem Hämatologiekongress in Rumänien. Der Arzt, dessen Vater Spanier und dessen Mutter Engländerin ist, ist seit 25 Jahren in den Vereinigten Staaten, um Patienten zu behandeln und die Besonderheiten von Krebs zu erforschen. Der Sprung, der in dieser Zeit gemacht wurde, sei gigantisch, gibt der Wissenschaftler und Experte für Zelltherapie zu: „Was wir heute Tag für Tag in der Klinik mit der CAR-T-Therapie machen, mag wie Science-Fiction erscheinen.“ „Wenn ich dem Patienten erkläre, dass wir seine Zellen sammeln, einen Vektor hineinbringen und plötzlich alle diese Zellen den Krebs angreifen, kommt mir das wie Science-Fiction vor“, überlegt er.
Fragen. Welche Bedeutung hat die CAR-T-Therapie bei der Behandlung von hämatologischem Krebs?
Antwort. Es war eine völlige Veränderung in der Behandlung. Aus diesem Grund haben wir Patienten, die heute noch am Leben sind. Ich mache seit mehr als 20 Jahren Transplantationen. [de células madre] allogen, das sind Zellen eines Spenders, und auch autolog, mit Zellen des Patienten selbst, und mit dieser Art der Behandlung konnten wir Patienten heilen, aber bei denen, bei denen eine autologe Transplantation nicht funktioniert, sind die Optionen sehr schlecht. zum Beispiel beim Lymphom. Die CAR-T-Behandlung wurde erstmals für diese Patienten nach einem Rückfall zugelassen und jetzt haben wir Langzeitergebnisse, die belegen, dass sie mehr als fünf Jahre später noch am Leben sind. Was sich seit der Erstzulassung von CAR-T im Jahr 2017 geändert hat, ist, dass wir nun eine Zweitlinienstudie durchgeführt haben: Dabei handelt es sich um Patienten, die früh, innerhalb des ersten Jahres, einen Rückfall erleiden oder nicht einmal auf die Erstlinienbehandlung ansprechen. In dieser Gruppe wissen wir, dass die klassischen Ergebnisse mit Chemotherapie oder sogar mit autologer Transplantation sehr schlecht sind, und die von uns durchgeführte Studie war ein Vergleich zwischen der direkten Überführung des Patienten in die CAR-T oder der klassischen Chemotherapie mit anschließender autologer Transplantation. Und wir haben gesehen, dass CAR-T besser funktioniert, effektiver ist, weniger Patienten einen Rückfall erleiden und mehr Patienten am Leben sind als bei der klassischen Behandlung.
P. CAR-T begann mit Patienten, die hoffnungslos waren und keine therapeutische Alternative hatten, und jetzt heißt es, dass sie in frühere Stadien vordringen. Was ist die Hypothese? Je früher es verabreicht wird, desto besser werden die Ergebnisse sein, oder ist es zu aggressiv, um es frühzeitig anzuwenden?
R. In der Onkologie gibt es zwei Philosophien. Manche sagen: „Ich hebe die beste Behandlung für später auf, für den Fall, dass die erste bei mir nicht funktioniert.“ Und meine Philosophie ist das Gegenteil: Wenn wir etwas haben, das gut funktioniert, ist es besser, es der ersten Linie zu geben, denn wenn nicht, erreicht es den Patienten möglicherweise nicht in der zweiten oder dritten Linie. Aus immunologischer Sicht gilt: Je mehr Behandlung durchgeführt wird, desto schlechter werden die T-Zellen sein, die wir zur Herstellung des CAR-T verwenden werden. Daher verfügt der Patient, der CAR-T zuerst erhält, über ein gesünderes Immunsystem als der Patient, der es in der dritten, vierten oder fünften Linie erhält.
P. Könnten CAR-Ts am Ende die traditionelle Knochenmarktransplantation vollständig verdrängen?
R. In meiner derzeitigen Praxis handelt es sich bei 80 % oder 90 % der Patienten, denen ich CAR-T gegen diffuses großzelliges Lymphom gebe, um eine Zweitlinientherapie [antes de un eventual trasplante]. Und was wir in den Vereinigten Staaten gesehen haben, ist, dass die Zahl der autologen Transplantationen im Jahr 2015 am höchsten war und seitdem zurückgeht. Und es wird immer weiter sinken, weil die CAR-T-Behandlung besser ist. Gelegentlich gibt es einen Patienten, der später einen Rückfall erleidet, und wir geben ihm eine Transplantation. Wenn er nach der Transplantation einen Rückfall erleidet, geben wir ihm anschließend ein CAR-T. Aber die Mehrheit der Patienten, die ich in meinem Zentrum behandle, haben CAR-T in zweiter Linie.
„Wir haben Krebspatienten, die dank der CAR-T-Therapie heute leben.“
P. Zielen CAR-Ts also darauf, am Ende die Erstbehandlung zu sein, noch vor der Chemotherapie?
R. Vor der Chemo, nein. Aber ich denke, was wir sehen werden, ist, dass Patienten mit einem sehr aggressiven Lymphom, von denen wir im Voraus wissen, dass sie mit der Chemotherapie schlecht zurechtkommen werden, mit ein paar Zyklen Chemotherapie beginnen und dann wird CAR-T an vorderster Front gegeben. Aber es muss gezeigt werden, dass dies besser ist, als das Übliche zu tun.
P. CAR-Ts sind jedenfalls nicht frei von Nebenwirkungen. Welche Auswirkungen hat dieser Kollateralschaden?
R. Wir haben viel gelernt: Als wir anfingen, kamen von den ersten zehn Patienten acht auf die Intensivstation. Aber es waren auch Patienten, die mehrere Monate darauf warteten, CAR-T zu erreichen, es waren sehr fortgeschrittene Patienten mit mehreren Behandlungslinien … Heute haben wir viel über die Patientenauswahl gelernt, wir behandeln sie viel früher und das Management Wir gehen besser mit Komplikationen um: Es gibt zwei sehr spezifische Komplikationen von CAR-T, nämlich das Zytokinsyndrom und die Neurotoxizität, die zwischen 24 und 48 Stunden auftreten können. Jetzt behandeln wir sie aggressiver und aufgrund der Neurotoxizität erholen sich fast alle Patienten vollständig . Die behandlungsbedingte Mortalität nach einer allogenen Transplantation kann 10 bis 20 % betragen; bei CAR-T beträgt sie weniger als 1 %. Die Komplikationen, die wir bei CAR-T haben, können wir für mich problemlos bewältigen und das Risiko, einen Patienten zu verlieren, ist sehr gering.
P. Eine der Einschränkungen von CAR-T ist der Preis: Die von der Pharmaindustrie vermarkteten Therapien liegen bei rund 300.000 Euro pro Patient. Selbst das von der Hospital Clínic entwickelte akademische CAR-T, das günstiger ist, ist immer noch teuer (ca. 90.000 Euro). Was kann getan werden?
R. Darauf habe ich keine Antwort. Was ich sagen kann ist, dass wir in den Vereinigten Staaten analysiert haben, ob es billiger ist, CAR-T oder eine autologe Transplantation durchzuführen, und wir haben gezeigt, dass es billiger ist, CAR-T durchzuführen. Und der Grund dafür war, dass 55 % der Patienten in der Kontrollgruppe letztendlich CAR-T erhielten: Anstatt sofort CAR-T zu erhalten, wenn sie einen Rückfall hatten, gingen sie zur Chemo und dann, wenn die Chemo kam, weiter Wenn die Chemotherapie nicht funktioniert, gehen sie zur CAR-T, oder wenn die Chemotherapie funktioniert, gehen sie zur Transplantation, und wenn es nicht funktioniert, gehen sie zur CAR-T. Mit anderen Worten, es ist CAR-T jetzt oder CAR-T später. Aber die Kosten sind viel höher, weil Sie für alles bezahlen müssen, was Sie zuvor investiert haben. Ich kann nicht sagen, wie wir den Preis senken werden. Das akademische CAR-T ist ein sehr interessantes Modell, das in Spanien einzigartig ist. Aber in den Vereinigten Staaten war das nicht möglich.
P. Welche Verantwortung trägt die Industrie bei dieser Art von Medikamenten? Denn hier besteht die Besonderheit, dass sie zur Durchführung dieser Therapien patienteneigene Zellen nutzen.
R. Es ist eine Therapie, die schwierig herzustellen ist. Es handelt sich um eine Behandlung, die für jeden Patienten durchgeführt wird, und Sie müssen alle Kosten für die Entnahme, den Versand und die Produktion der Zellen berücksichtigen. Der Spielraum ist dort viel geringer als bei einigen Pillen.
P. Einer der vorgeschlagenen Vorschläge ist die Zahlung nach Ergebnis, abhängig von der Reaktion auf das jeweilige Medikament.
R. Es ist eine sehr interessante Idee, ein sehr wertvolles Modell, das hier umgesetzt werden könnte. In den Vereinigten Staaten nein. Aber aus gesundheitsökonomischer Sicht ist es ein sehr interessantes Modell. Was in den Vereinigten Staaten bei akuter lymphatischer Leukämie bei Kindern gemacht wird, ist, dass sie nur zahlen, wenn sie am 28. Tag in Remission sind.
P. Obwohl CAR-Ts vielversprechend sind, sind sie nicht unfehlbar. Einige Patienten erleiden einen Rückfall. Warum passiert das?
R. Es gibt viele Gründe. Das CAR-T erkennt CD19, das sich auf der Zelloberfläche befindet und auf allen normalen B-Zellen vorhanden ist, und Ihr CD19 ist das gleiche wie meines. Mit anderen Worten: Wenn ich den Vektor, diesen biologischen Teil des CAR-T, mache, funktioniert es für uns beide. Manchmal verlieren Lymphomzellen CD19 und in einigen Zellen, die einen Rückfall erleiden, ist CAR-T nicht mehr nützlich, wenn dieses CD19 nicht mehr vorhanden ist. Ein weiterer Grund kann sein, dass die T-Zellen immunologisch müde werden und nicht mehr funktionieren. Manchmal bleiben die T-Zellen nicht bestehen, sie hören auf zu arbeiten oder das Lymphom wird für das CAR-T unsichtbar.
„Ich denke, dass die Stammzelltransplantation verschwinden wird und wir spezifischere Zelltherapien haben werden.“
P. Werden CAR-Ts auch solide Tumoren revolutionieren?
R. In einigen Fällen haben wir vielversprechende Ergebnisse gesehen, beispielsweise beim Mesotheliom, wo auch in Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren gearbeitet wurde [un tipo de inmunoterapia]. Aber bei soliden Tumoren ist die Biologie etwas anders, es gibt mehr Variationen bei den Tumoren, weil sie über einen längeren Zeitraum wachsen. Außerdem ist die Mikroumgebung des Tumors für das Immunsystem schwieriger, es kommt zu einer stärkeren Unterdrückung von Immunzellen. Ich denke, es wird etwas geben, aber es wird Zeit brauchen.
P. Wenn man vor 20 Jahren dachte, CAR-Ts seien Science-Fiction, welche andere Science-Fiction können wir uns heute als Realität in der Zukunft vorstellen?
R. Wo wir kein CAR-T haben, ist die akute myeloische Leukämie, eine Krankheit, bei der wir größtenteils allogene Transplantationen durchführen. Da brauchen wir ein CAR-T, es gibt Tests und ich denke, dass wir in fünf Jahren eines haben könnten. Ich glaube, dass die allogene Transplantation nach und nach verschwinden wird und wir spezifischere Zelltherapien, weniger Komplikationen, weniger Nebenwirkungen und ein geringeres Sterblichkeitsrisiko aufgrund der Behandlung haben werden. Ich denke, dass wir in 5 oder 10 Jahren CAR-T für solide Tumoren haben werden. Und auch die Covid-Impfstoffplattform wird die Optionen für Krebsimpfstoffe stark verändern.
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