Berater der US-Regierung äußerten Unbehagen darüber, dass Acrotech Biopharma eine Studie, die den klinischen Nutzen von zwei Lymphommedikamenten nachweisen soll, die das Unternehmen seit Jahren verkauft, im Jahr 2030 abschließen soll.
Bei einer Sitzung am 16. November prüfte der Beratungsausschuss für onkologische Arzneimittel der Food and Drug Administration die Gründe für Verzögerungen bei Bestätigungsstudien für Pralatrexat (Folotyn) und Belinostat (Beleodaq), beide jetzt im Besitz von Acrotech mit Sitz in East Windsor, New Jersey. Die FDA erteilte 2009 eine beschleunigte Zulassung für Pralatrexat und 2014 für Belinostat.
„Der Beratungsausschuss ist sich einig, dass wir erhebliche Bedenken hinsichtlich der sehr langen Verzögerung und des Beginns dieser Bestätigungsstudien haben“, sagte Andy Chen, MD, PhD, von der Oregon Health & Science University, Portland, der als amtierender ODAC-Vorsitzender fungierte das Treffen.
Als Gründe für die langen Verzögerungen bei der Erstellung der Bestätigungsforschung zu Pralatrexat und Belinostat nannte Acrotech unter anderem den Wechsel der Unternehmenseigentümer. Allos Therapeutics erhielt 2009 die FDA-Zulassung für Pralatrexat. Im Jahr 2012 erwarb Spectrum Pharmaceuticals Acrotech. Spectrum erhielt 2014 die Zulassung für Belinostat. Acrotech erwarb Spectrum im Jahr 2019.
Die FDA hat ODAC nicht gebeten, bei der Sitzung über Fragen abzustimmen. Stattdessen holte die FDA das Feedback ihrer Experten dazu ein, wie die anhaltenden Verzögerungen bei der Pralatrexat- und Belinostat-Forschung behoben werden können und wie ganz allgemein ein schnellerer Abschluss von Bestätigungsstudien für Medikamente gefördert werden kann, die durch eine beschleunigte Zulassung freigegeben wurden.
Pralatrexat und Belinostat werden beide zur Behandlung von rezidiviertem oder refraktärem peripherem T-Zell-Lymphom eingesetzt, einer seltenen und aggressiven Krankheit, von der in den Vereinigten Staaten jährlich etwa 10.000 bis 15.000 Menschen betroffen sind.
Durch das beschleunigte Zulassungsverfahren versucht die FDA, Medikamente schneller an Menschen mit tödlichen und schweren Erkrankungen zu bringen, basierend auf vielversprechenden Anzeichen in klinischen Tests.
Die ersten Studien zu Pralatrexat und Belinostat basierten auf einarmigen Monotherapiestudien der Phase 2 mit etwa 109 auswertbaren Patienten in der Schlüsselstudie zu Pralatrexat und 120 auswertbaren Patienten in der Belinostat-Studie. Wie üblich verwendeten diese Phase-2-Tests Messungen des Krebsfortschritts, die sogenannte Gesamtansprechrate.
Die FDA erwartet dann von den Unternehmen, dass sie durch umfassendere Tests zeigen, dass Arzneimittel, die mit beschleunigten Zulassungen zugelassen wurden, erhebliche Vorteile bieten können, beispielsweise eine Verlängerung der Lebensdauer. Wenn es zu Verzögerungen bei Bestätigungsstudien kommt, können Patienten Medikamenten ausgesetzt werden, die häufig erhebliche Nebenwirkungen haben und von denen sie wahrscheinlich keinen Nutzen haben.
Beispielsweise erteilte die FDA im Jahr 2011 eine beschleunigte Zulassung für Romidepsin für diesen Einsatz bei peripherem T-Zell-Lymphom, der gleichen Erkrankung, bei der Pralatrexat und Belinostat eingesetzt werden. Doch im Jahr 2021 zog Bristol-Myers Squibb die Zulassung für diesen Einsatz von Romidepsin zurück, als eine Bestätigungsstudie den primären Wirksamkeitsendpunkt des progressionsfreien Überlebens nicht erreichte.
Bei dem Treffen drängte Dr. Richard Pazdur, Leiter der Onkologie-Medizin bei der FDA, Acrotech dazu, die Zeit zu verkürzen, die benötigt wird, um festzustellen, ob seine Medikamente den Patienten erhebliche Vorteile bringen und daher die volle Zulassung verdienen, oder ob auch sie möglicherweise nicht ausreichen.
„Wir befinden uns wirklich in einer Situation, in der die Patienten hier in der Mitte gefangen sind“, sagte Dr. Pazdur. „Diese Situation tut mir sehr leid, und es tut mir sehr leid für die Patienten, dass sie diese Informationen nicht haben.“
„Gefährlicher Präzedenzfall“
Die FDA hat in den letzten Jahren ihre Bemühungen verstärkt, Unternehmen dazu zu bringen, ihre erforderlichen Studien zu Arzneimitteln abzuschließen, die durch beschleunigte Zulassungen freigegeben wurden. Die FDA hat insgesamt 187 beschleunigte Zulassungen für Krebsmedikamente erteilt. Viele davon decken neue Anwendungen etablierter Medikamente ab, andere dienen dazu, die Einführung neuer Medikamente zu ermöglichen.
In mehr als der Hälfte dieser Fälle, nämlich 96 von 187, hat die FDA bereits erkannt, dass sie mit der Gewährung eines frühen Zugangs zu Arzneimitteln die richtige Entscheidung getroffen hat. Unternehmen haben Studienergebnisse vorgelegt, die den Nutzen von Arzneimitteln bestätigten, und konnten so beschleunigte Zulassungen in traditionelle Zulassungen umwandeln.
Aber 27 der 187 beschleunigten Zulassungen für die Onkologie wurden zurückgezogen. In diesen Fällen konnten spätere Untersuchungen den erwarteten Nutzen dieser Krebsmedikamente nicht nachweisen.
Und in 95 Fällen warten die FDA und Unternehmen immer noch auf Studienergebnisse, die den erwarteten Nutzen von Arzneimitteln bestätigen, denen eine beschleunigte Zulassung gewährt wurde. Die FDA klassifiziert diese als laufende beschleunigte Zulassungen. Etwa 85 % dieser laufenden Zulassungen wurden in den letzten 5 Jahren erteilt, im Gegensatz zu 14 Jahren für Pralatrexat und 9 Jahren für Belinostat.
„Es stellt einen gefährlichen Präzedenzfall für die anderen Sponsoren und Pharmaunternehmen dar, solche Ausreißer aus demselben Unternehmen zu haben“, sagte ODAC-Mitglied Toni K. Choueiri, MD, von der Harvard Medical School und dem Dana-Farber Cancer Institute, beide in Boston.
Die aktuelle Vereinbarung zwischen der FDA und Acrotech konzentriert sich auf eine Phase-3-Studie, SPI-BEL-301, als Bestätigungsstudie. Der Plan von Acrotech besteht darin, in Teil 1 der Studie mit Studien zur Dosisoptimierung zu beginnen. In Teil 2 soll untersucht werden, ob seine Medikamente einen signifikanten Nutzen bieten, gemessen am progressionsfreien Überleben.
Der Plan besteht darin, Behandlungen zu vergleichen. Eine Gruppe von Patienten würde Belinostat plus ein übliches Krebsregime namens CHOP erhalten, eine andere Gruppe würde Pralatrexat plus das COP-Krebsregime, also CHOP ohne Doxorubicin, erhalten und eine dritte Gruppe würde CHOP erhalten.
Der aktuelle Zeitplan von Acrotech sieht vor, dass Teil 1, der im Oktober begann, bis Dezember 2025 abgeschlossen sein soll. Dann würde der Zeitplan für Teil 2 von 2026 bis 2030 laufen, wobei ein vorläufiges fortschreitendes Überleben bis 2028 möglich wäre.
ODAC-Mitglied Ashley Rosko, MD, ein Hämatologe von der Ohio State University, Columbus, fragte Acrotech, welche Schritte es unternehmen werde, um die Rekrutierung für die Studie zu beschleunigen.
„Wir werden viele Strategien umsetzen“, einschließlich der sogenannten digitalen Verstärkung, antwortete Ashish Anvekar, Präsident von Acrotech. Dies wird dazu beitragen, Patienten zu identifizieren und sie an teilnehmende klinische Standorte weiterzuleiten.
Alexander A. Vinks, PhD, PharmD, der als vorübergehendes Mitglied des ODAC beim Treffen am 16. November fungierte, sagte, dass viele Kliniker nicht begeistert davon sein werden, Patienten in eine solche große, traditionell konzipierte Studie aufzunehmen.
Dr. Vinks, emeritierter Professor am Cincinnati Children’s Hospital Medical Center und der University of Cincinnati, arbeitet jetzt mit der Beratergruppe NDA zusammen, einem Unternehmen, das Unternehmen bei der Entwicklung von Medikamenten berät.
Dr. Vinks empfahl Acrotech, „zu ermitteln, was wahrscheinlich eine kleinere Studie ist, die einfacher sein könnte, aber dennoch belastbare, informative Daten liefert.“
Dieser Artikel erschien ursprünglich auf MDedge.com, einem Teil des Medscape Professional Network.
