Das Zielen auf einen Teil eines antiviralen Signalwegs, der durch die Akkumulation eines Schlüsselpathogens ausgelöst wird, das bei der Alzheimer-Krankheit und der frontotemporalen Demenz auftritt, könnte eines Tages einen neuen therapeutischen Ansatz bieten, um den kognitiven Verfall zu verhindern oder zu verzögern, so die präklinische Forschung unter der Leitung von Wissenschaftlern von Weill Cornell Medicine.
Die Studie, die am 24. April in Nature Neuroscience veröffentlicht wurde, zeigt, dass die Hemmung eines Enzyms des angeborenen Immunsystems namens zyklische GMP-AMP-Synthase (cGAS) Neuronen hilft, widerstandsfähiger gegen den Aufbau des Proteins Tau zu Bündeln zu werden, die als Fibrillen bekannt sind, ein Kennzeichen von Alzheimer und einige Formen der frontotemporalen Demenz, die beiden häufigsten Demenzen bei älteren Menschen.
„Wir sind an diesem antiviralen Weg interessiert, weil er wichtig ist, die angeborene Immunität zu modulieren – die erste Verteidigungslinie des Körpers gegen Krankheitserreger – die sich als Haupttreiber bei neurodegenerativer Demenz herausstellt“, sagte der Hauptautor der Studie, Dr. Li Gan, Direktor von das Helen and Robert Appel Alzheimer’s Disease Research Institute und der Burton P. and the Judith B. Resnick Distinguished Professor in Neurodegenerative Diseases at Weill Cornell Medicine.
Dr. Gan und ihre Kollegen untersuchten Immunzellen des Nervensystems namens Mikroglia. Wenn Mikroglia anormalem Tau ausgesetzt wurden, leckten die Mitochondrien – oder Organellen, die die Energie einer Zelle produzieren – DNA in die Zellflüssigkeit. Dieses mitochondriale DNA-Leck wurde vom Immunsystem als Virusinvasion wahrgenommen, wodurch cGAS aktiviert wurde. Dieses Enzym löste dann die anhaltende Freisetzung des Immunsystemproteins Typ I Interferon (IFN-I) aus.
„Wenn das Gehirn mit Tau-Proteinbündeln beladen wird, wird es dazu verleitet, eine antivirale Reaktion auszulösen, obwohl tatsächlich keine Infektion vorliegt“, sagte Dr. Gan. Die anhaltende IFN-I-Signalübertragung von Mikroglia verringerte die Aktivität eines Proteins namens Myozyten-Enhancer-Faktor 2c (MEF2C), das ein molekularer Schalter ist, der Neuronen den Bauplan liefert, um normal zu funktionieren und dem kognitiven Verfall zu widerstehen. „Indem wir die antivirale Reaktion sowohl genetisch als auch pharmakologisch hemmten, konnten wir den Schalter einschalten, um eine normale neuronale Funktion zu instruieren, selbst in mit Tau-Bündeln beladenen Gehirnen.“
Die Forscher untersuchten den antiviralen Signalweg, indem sie Laborstudien in einem Alzheimer-Mausmodell durchführten. „Diese Mäuse haben eine abnormale Tau-Ansammlung in ihrem Gehirn und eine kognitive Dysfunktion, die sich mit zunehmendem Alter verschlimmert“, sagte einer der ersten Co-Autoren der Veröffentlichung, Dr. Sadaf Amin, Postdoktorand in Neurowissenschaften im Gan-Labor am Appel Alzheimer’s Disease Research Institute bei Weill Cornell Medicine. „Tau aktiviert das angeborene Immunsystem und die Interferon-Signalgebung, die abgeschaltet wird, wenn wir das cGAS-Enzym hemmen.“
Die Forscher verwendeten Einzelkern-RNA-Sequenzierung, um die Genexpression in einzelnen Zellen genomweit zu untersuchen. “Wir waren in der Lage, Veränderungen auf Einzelzellebene über das gesamte Genom hinweg zu bewerten und Querverbindungen zwischen verschiedenen Zelltypen zu lokalisieren, was bedeutet, dass wir Veränderungen identifizieren konnten, die durch genetische Deletion des antiviralen Signalwegs oder durch pharmakologische Hemmung auftraten”, sagte Dr. Gan genannt.
Bemerkenswerterweise dämpfte die Entfernung des cGAS-Gens bei diesen Mäusen die Immunantwort von Mikroglia und IFN-I. Dies bewahrte die Funktion von Synapsen oder der Kommunikationsverbindung zwischen Neuronen und anderen Zellen und schützte vor kognitivem Funktionsabfall, unabhängig von der Ansammlung von abnormalem Tau-Protein.
„Das Löschen des cGAS-Gens bewahrt die Funktion von Mef2c, das die Neuronen widerstandsfähiger gegen Tau-Pathologie macht, indem es die Interferon-Signalübertragung von Mikroglia begrenzt“, sagte Yige Huang, ein weiterer erster Koautor der Arbeit und Doktorand an der Weill Cornell Graduate School of Medical Sciences im Gan-Labor. Dass diese physiologischen Mechanismen beim Menschen ablaufen, konnten die Forscher anhand postmortaler menschlicher Gewebeproben von Alzheimer-Patienten nachweisen.
Darüber hinaus entdeckten die Forscher, dass ein kleinmolekularer cGAS-Inhibitor die MEF2C-Aktivität wiederherstellen und die Gedächtnisfunktion bei Mäusen mit abnormalen Tau-Proteinen verbessern könnte. Der Inhibitor modulierte auch den antiviralen Weg in menschlicher Mikroglia, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen stammt. „Während weitere Studien erforderlich sind, können wir durch die Unterdrückung der hyperaktiven antiviralen Reaktion möglicherweise das Resilienzprogramm des Gehirns nutzen, den Ausbruch der Krankheit hinauszögern und die normale Kognition und Lebensqualität bei Demenzpatienten verlängern“, sagte Dr. Gan.
Udeochu, JC, Amin, S., Huang, Y. et al.
Die Tau-Aktivierung von mikroglialem cGAS-IFN reduziert die MEF2C-vermittelte kognitive Resilienz.
Nat Neurosci, 2023. doi: 10.1038/s41593-023-01315-6
