Forscher haben neue Mechanismen im Tumor-Mikromilieu entschlüsselt: Während CAR-T-Zellen bei aggressivem Hirntumor in einer Phase-I-Studie erste Erfolge zeigen, nutzen ruhende Brustkrebszellen Immun- und Bindegewebszellen als Schutzschild. Zudem belegen Mausstudien, dass erschöpfte T-Zellen durch den Verlust des Markers LAG3 entkommen und langlebige Immunität sichern können.
B7-H3-gerichtete CAR-T-Zell-Therapie bei rezidivierendem Glioblastom
In einer klinischen Phase-I-Studie untersuchten Mediziner die Sicherheit und Wirksamkeit einer B7-H3-targeting CAR-T cell therapy bei Patienten mit aggressivem Hirntumor. Die Studie ergab, dass die B7-H3-gerichtete CAR-T-Zell-Therapie bei den meisten Teilnehmern mit beherrschbaren Nebenwirkungen wie Fieber, Erbrechen und juckender Haut verbunden war. Drei Patienten erlitten schwerwiegendere Nebenwirkungen wie erhöhten intrakraniellen Druck und Epilepsie, die jedoch durch klinische Interventionen kontrolliert werden konnten.
Da schwerwiegende Nebenwirkungen am häufigsten mit der höchsten Dosierungsstufe verbunden waren, empfehlen die Forscher für diese Therapie künftig die zweite Dosierungsstufe. Neben der Sicherheit stand das Tumorwachstum im Fokus: Während das primäre Ziel der Studie die Bewertung der Sicherheit der CAR-T-Zell-Therapie war, überwachten die Forscher auch das Krebswachstum nach der Behandlung. Bei acht Teilnehmern stabilisierte sich der Tumor oder verkleinerte sich. Bemerkenswerterweise erlebte ein Patient eine vollständige Remission des Krebses.
„Wir sehen, dass Tumoren bei Patienten kleiner werden, die keine andere Option mehr hatten. Für eine Phase-I-Studie ist es sehr ermutigend, bereits klinische Effekte zu sehen.“
Die Forscher untersuchen nun die Wirksamkeit dieser Therapie in einer klinischen Phase-II-Studie, in der sie hoffen, noch mehr Patienten mit rezidivierendem Glioblastom zu rekrutieren. Parallel dazu arbeiten Wissenschaftler an Gen-Modifikationen, um die CAR-T-Zellen langlebiger und wirksamer zu machen: Sie erforschen zudem Möglichkeiten, CAR-T-Zellen weiter zu modifizieren, um die Therapie zu verbessern, sodass sie effektiver bei der Abtötung von Krebszellen ist und ihre Wirkung länger anhält. Sie planen, diese Therapie der zweiten Generation in den nächsten Monaten zu untersuchen.
Wie ruhende Brustkrebszellen Schutzschilde nutzen
Forscher des MRC Laboratory of Medical Sciences (LMS), des Imperial College London und des UCL Genetics Institute haben eine detaillierte zelluläre Karte von Brusttumoren erstellt. Die in Genome Medicine veröffentlichten Ergebnisse zeigen, dass sich in den Tumoren aktiv teilende Bereiche mit Regionen abwechseln, in denen Krebszellen in einem ruhenden, sogenannten quiszenten Zustand verharren. Die in Genome Medicine veröffentlichten Ergebnisse zeigen, dass diese inaktiven Krebszellen oft von Immun- und Bindegewebszellen umgeben sind, die dazu beitragen können, sie vor der Behandlung zu schützen.
Die Analyse der Umgebung dieser ruhenden Zellen zeigte eine konsistente Ansammlung von Makrophagen und Fibroblasten. Ruhende Krebszellen befanden sich häufig in der Nähe von CXCL10-positiven Makrophagen und myofibroblastischen krebsassoziierten Fibroblasten. Diese umliegenden Zellen bilden offenbar eine biologische Barriere. Unter Verwendung öffentlich zugänglicher Daten erstellte das Team detaillierte Karten von Brustkrebstumoren und fand deutliche Cluster von ruhenden Zellen, die von anderen Zellen umgeben waren, welche als Schutzbarriere dienen könnten.
„Die Krebszellen sind förmlich in diese Bereiche von Makrophagen und Fibroblasten eingekapselt, von denen wir glauben, dass sie als Schilde für diese ruhenden Krebszellen fungieren.“
Wenn Tumoren schnell wachsen, halten der Blutfluss und die Nährstoffversorgung möglicherweise nicht immer Schritt. Einige Zellen reagieren darauf, indem sie ihr Wachstum im Wesentlichen pausieren. Ähnlich wie ein Bär, der unter schwierigen Bedingungen Winterschlaf hält, können diese Zellen inaktiv bleiben, bis die Umgebung günstiger wird. Dr. Alexis Barr, Co-Erstautor und Leiter der Cell Cycle Control Group am LMS, betont, dass künftige Therapien gezielt diese ruhenden Zellen und deren Nischen adressieren müssen, um Rückfälle zu verhindern.
Erschöpfte T-Zellen und die Rolle von LAG3 bei Immun-Gedächtnis
Während das Immunsystem gegen den Krebs kämpft, treibt eine chronische Stimulation die T-Zellen allmählich in einen Zustand der Erschöpfung. Je erschöpfter die T-Zellen werden, desto mehr inhibitorische Rezeptoren sammeln sie auf ihrer Oberfläche an, darunter PD1, TIM3 und LAG3. Eine im Journal of Experimental Medicine veröffentlichte Studie zeigt jedoch, dass eine Untergruppe dieser Zellen den Marker LAG3 verlieren und aus dem Tumor auswandern kann.
Um diese Dynamik zu verfolgen, entwickelte ein Forschungsteam der University of Pittsburgh School of Medicine ein Mausmodell. Wenn den Mäusen das Medikament Tamoxifen verabreicht wird, produzieren Zellen, die LAG3 exprimieren, ein rotes fluoreszierendes Protein namens tdTomato. Nach der Markierung von LAG3-expressierenden Zellen in Melanom-Tumoren zeigte sich, dass nur Zellen außerhalb des Tumors das LAG3-Signal verloren hatten. Im Gegensatz dazu wurden doppelt positive Zellen – jene, die sowohl tdTomato als auch LAG3 exprimierten – nur innerhalb des Tumors gefunden, was darauf hindeutet, dass erschöpfte T-Zellen LAG3 verlieren müssen, um die Krebsmikroumgebung zu verlassen.
Um dies zu testen, entfernten sie Melanom-Tumoren chirurgisch von Mäusen und warteten einen Monat, bevor sie die Tiere erneut mit denselben Melanomzellen konfrontierten. Aufgrund des Immungedächtnisses konnten die Mäuse den sekundären Tumor erfolgreich eliminieren. Ohne diese abgewanderten Zellen war das Tumorwachstum nach einer erneuten Krebszelle-Konfrontation stark beschleunigt.
Dario A.A. Vignali, Seniorautor, Lehrstuhlinhaber und Distinguished Professor für Immunologie an der University of Pittsburgh School of Medicine, erklärt, dass viele Krebspatienten nach einer Immuntherapie einen Rückfall erleiden, weil sie kein starkes immunologisches Gedächtnis aufbauen. Die Fähigkeit, eine langlebige Gedächtnisantwort zu erzeugen, die den Tumor gezielt angreift, ist von entscheidender Bedeutung für eine effektive und dauerhafte Krebsimmuntherapie.
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