Acoramidis zeigt ermutigende Ergebnisse bei ATTR-Kardiomyopathie

AMSTERDAM – Ein weiteres Medikament zur Behandlung der Transthyretin-Amyloid-Kardiomyopathie (ATTR-CM) hat in einer Phase-3-Studie ermutigende Ergebnisse gezeigt.

Das Medikament Acoramidis (BridgeBio Pharma) zeigte eine signifikante Reduktion im Vergleich zu Placebo beim primären Endpunkt, einer hierarchischen Analyse der Gesamtmortalität, der kumulativen Häufigkeit kardiovaskulärer Krankenhauseinweisungen und einer Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei N-terminalen Pro-B-Typ-Natriuretika Peptid (NT-proBNP) und 6 Minuten zu Fuß in der ATTRibute-CM-Studie.

Auch die Kombination aus Gesamtmortalität und kardiovaskulärem Krankenhausaufenthalt wurde deutlich reduziert.

Die Studie wurde am 27. August auf dem Kongress der European Society of Cardiology (ESC) 2023 von Julian Gillmore, MD, Leiter des University College London Centre for Amyloidosis, Vereinigtes Königreich, vorgestellt.

„ATTRibute-CM war eine durchweg positive Studie, die durchweg Vorteile für Acoramidis zeigte und die verlockende Möglichkeit echter klinischer Verbesserungen nahelegt“, schloss Gillmore.

ATTR-CM ist eine schwächende und fortschreitende Erkrankung, die die Sterblichkeit erhöht und die Lebensqualität verringert. Obwohl diese Form der Kardiomyopathie vor nicht allzu langer Zeit als sehr selten galt, haben Verbesserungen bei bildgebenden Verfahren und Behandlungsentwicklungen weltweit zu einem Anstieg der Diagnosen geführt, und die Krankheit werde in einem früheren Stadium diagnostiziert, bemerkte Gillmore.

ATTR-CM resultiert aus der Aggregation und Ablagerung von Transthyretin-Amyloidfibrillen im Herzen und verschiedenen Geweben. Acoramidis stabilisiert das TTR-Tetramer und verhindert die Bildung von Fibrillen.

Ein weiteres ähnliches Medikament, Tafamidis (Vyndaqel, Vyndamax, Pfizer), wurde 2019 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für ATTR-CM zugelassen und ist mittlerweile in mehreren Ländern erhältlich, darunter Japan und Europa.

BridgeBio Pharma plant, die FDA-Zulassung für Acoramidis gegen Ende 2023 und in anderen Ländern im Jahr 2024 zu beantragen, berichtete Gillmore.

„Es wird für die Patienten ein großer Vorteil sein, ein weiteres wirksames Medikament zur Verfügung zu haben“, sagte er.

Auch Tafamidis zeigte mit seiner entscheidenden Studie – ATTR-ACT – beeindruckende Ergebnisse, einschließlich einer signifikanten Reduzierung der Gesamtmortalität, die in der ATTRibute-CM-Studie mit Acoramidis nicht beobachtet wurde.

Auf diese Frage antwortete Gillmore: „Es ist schwierig, einen Vergleich mit Tafamidis zu kommentieren, da es keinen Vergleichsversuch gibt. Ich kann nur sagen, dass diese Ergebnisse mit Acoramidis fantastisch ermutigend sind, und ich denke, dass wir auf dem richtigen Weg sind.“ zwei wirksame Medikamente zur Behandlung dieser fortschreitenden und tödlichen Erkrankung zu haben.“

Er führte aus, dass der Unterschied in den Gesamtmortalitätsergebnissen zwischen den Studien „völlig konsistent“ mit den Unterschieden in den Studienpopulationen sei, wobei in der ATTRibute-CM-Studie Patienten mit viel geringerem Risiko rekrutiert würden, was mit der früheren Diagnose der Erkrankung übereinstimme jetzt geschieht.

„Das Überleben in der Placebogruppe in der ATTRibute-Studie war größer als in der Behandlungsgruppe in der ATTR-ACT-Studie. Daher ist es angesichts der geringeren Anzahl von Ereignissen nicht allzu überraschend, dass die Mortalität allein bei ATTRibute statistisch nicht signifikant war.“ „Wichtig ist, dass der Trend bei der Sterblichkeit in die richtige Richtung ging und das Risiko beeindruckend reduziert wurde“, bemerkte Gillmore.

„Unglaublicherweise näherten sich die Überlebensraten nach 30 Monaten und die Krankenhauseinweisungsraten bei Patienten, die Acoramidis erhielten, denen gleichaltriger Personen ohne ATTR an“, fügte er hinzu.

Gillmore stellte fest, dass während der Studie mehr Patienten in der Placebogruppe mit der Einnahme von Tafamidis begannen, und wies darauf hin, dass dies die Behandlungswirkung von Acoramidis voraussichtlich abschwächen würde.

„Eine so stark positive Studie trotz der Veränderung der Patientenpopulation und des Rückgangs der Verwendung von Tafamidis zu haben, ist unglaublich aussagekräftig“, schloss er.

ATTRibute-Testversion

An der randomisierten, doppelblinden ATTRibute-CM-Studie nahmen 632 Patienten mit ATTR-CM und Herzinsuffizienz der Klassen 1 bis 3 der New York Heart Association teil.

Sie wurden im Verhältnis 2 zu 1 nach dem Zufallsprinzip Acoramidis (800 mg zweimal täglich) oder Placebo zugeteilt, mit einer Nachbeobachtungszeit von 30 Monaten. Nach den ersten 12 Monaten war Tafamidis erlaubt, sofern verfügbar. Dies war im Placebo-Arm häufiger der Fall (22 % vs. 14 %).

Die Studie erreichte den primären Endpunkt – eine hierarchische Analyse der Gesamtmortalität, der kumulativen Häufigkeit kardiovaskulärer Krankenhausaufenthalte und der Veränderung von NT-proBNP und 6-Minuten-Gehstrecke gegenüber dem Ausgangswert – mit einer Gewinnquote von 1,8, was statistisch hochsignifikant war (P < .0001).

Gillmore berichtete, dass die Ergebnisse über alle Komponenten des primären Endpunkts und über alle Untergruppen hinweg konsistent waren.

„Wichtig ist, dass 58 % der Gleichstände bei den Siegquoten durch die ersten beiden Komponenten der hierarchischen Analyse – Gesamtmortalität und kardiovaskuläre Krankenhauseinweisungen – gebrochen wurden und eine separate Analyse dieser beiden Komponenten allein auch statistisch signifikant war“, bemerkte er.

Es wurde ein Trend hin zu einem Behandlungseffekt auf die Gesamtmortalität zugunsten von Acoramidis beobachtet, mit einer Überlebensrate von 81 % in der behandelten Gruppe, was einer absoluten Risikoreduktion von 6,4 Prozentpunkten und einer relativen Risikoreduktion von 25 % entspricht.

Von den in der Studie gemeldeten Todesfällen waren 78 % kardiovaskulärer Natur. Auch kardiovaskuläre Todesfälle zeigten einen Trend zugunsten der Behandlung mit dem Studienmedikament (14,9 % in der Acoramidis-Gruppe gegenüber 21,3 % in der Placebo-Gruppe), was einer absoluten Risikoreduktion von 6,4 Prozentpunkten und einer relativen Risikoreduktion von 30 % entspricht.

Acoramidis war auch mit einer 50-prozentigen Reduzierung der kardiovaskulären Krankenhauseinweisungen verbunden, was sehr signifikant war ( P < .0001).

Ein Behandlungseffekt wurde auch hinsichtlich des Funktionsstatus festgestellt; Nach 30 Monaten betrug der Unterschied in der 6-Minuten-Gehstrecke zwischen den Gruppen 40 Meter, eine „hochgradig statistisch signifikante Verbesserung und ein klinisch wichtiger Unterschied“, sagte Gillmore. Eine Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert trat bei 40 % der Acoramidis-Gruppe gegenüber 22 % der Placebogruppe auf Gruppe.

Bei den Acoramidis-Empfängern kam es zu einer Abschwächung des fortschreitenden Anstiegs von NT-proBNP, was laut Gillmore nachweislich stark mit den Ergebnissen zusammenhängt: 45 % der mit Acoramidis behandelten Patienten zeigten eine Verbesserung der NT-proBNP-Spiegel im Vergleich zu 9 % in der Placebogruppe .

Außerdem sei die Lebensqualität in der Acoramidis-Gruppe relativ erhalten geblieben, was mit der Trennung der NT-proBNP-Kurven vereinbar sei, fügte er hinzu.

„In Übereinstimmung mit dem Wirkmechanismus und präklinischen Daten, die eine nahezu vollständige Stabilisierung der TTR bei therapeutischen Arzneimittelkonzentrationen zeigen, war die Serum-TTR (ein In-vivo-Reflex der TTR-Stabilisierung) bei Patienten, die Acoramidis erhielten, sofort und anhaltend erhöht“, sagte Gillmore.

Sicherheitsdaten zeigten, dass behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse in beiden Gruppen gleich waren und es in der Acoramidis-Gruppe weniger behandlungsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse gab. Das Medikament sei „im Allgemeinen gut verträglich, es lägen keine klinischen Befunde vor“.

Zweiter primärer Endpunkt nicht signifikant

Der Diskussionsteilnehmer der Studie bei der ESC-Hotline-Sitzung, Thibaud Damy, MD, Hospital Henri Mondor, Universität Paris East Créteil, Frankreich, wies darauf hin, dass ein zweiter primärer Endpunkt der Studie die Veränderung vom Ausgangswert bis zum 12. Monat im 6-Minuten-Gehtest sei Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen Acoramidis und Placebo.

Damy hob auch die signifikante Reduzierung der Gesamtmortalität hervor, die mit Tafamidis in der ATTR-ACT-Studie beobachtet wurde, mit Acoramidis in der ATTRibute-Studie jedoch nicht erreicht wurde.

Er stimmte Gillmores Interpretation zu, dass dies wahrscheinlich darauf zurückzuführen sei, dass in der ATTRibute-Studie Patienten mit geringerem Risiko rekrutiert wurden, und wies darauf hin, dass die Patienten in dieser Studie niedrigere NT-proBNP-Werte und eine weniger schwere Herzinsuffizienz aufwiesen.

„Es ist klar, dass es bei Patienten mit ATTR-CM einen Platz für Acoramidis gibt“, schloss Damy und fügte hinzu, dass viele andere Behandlungen in der Entwicklung seien.

Die ATTribute-Studie wurde von BridgeBio Pharma unterstützt. Gillmore berichtet über Beraterfunktionen bei BridgeBio, Alnylam, Ionis, AstraZeneca, Intellia, Pfizer, ATTRalus und Lycia.

Kongress der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) 2023. Präsentiert am 27. August 2023.

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