Wissenschaftler bringen bestimmte Darmbakterien mit einem geringeren Risiko für Herzerkrankungen in Verbindung

Veränderungen im Darmmikrobiom werden mit einer Reihe von Krankheiten in Verbindung gebracht, darunter Typ-2-Diabetes, Fettleibigkeit und entzündliche Darmerkrankungen. Nun hat ein Forscherteam des Broad Institute of MIT und Harvard sowie des Massachusetts General Hospital herausgefunden, dass Mikroben im Darm auch Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeinflussen können. In einer in Cell veröffentlichten Studie hat das Team bestimmte Bakterienarten identifiziert, die Cholesterin im Darm verbrauchen und dazu beitragen können, das Cholesterin- und Herzkrankheitsrisiko bei Menschen zu senken.

Mitglieder des Labors von Ramnik Das Team entdeckte, dass Bakterien namens Oscillibacter Cholesterin aus ihrer Umgebung aufnehmen und verstoffwechseln und dass Menschen, die höhere Mengen der Mikrobe in ihrem Darm tragen, niedrigere Cholesterinwerte haben. Sie identifizierten auch den Mechanismus, den die Bakterien wahrscheinlich zum Abbau von Cholesterin nutzen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Interventionen, die das Mikrobiom auf spezifische Weise manipulieren, eines Tages dazu beitragen könnten, den Cholesterinspiegel bei Menschen zu senken. Die Ergebnisse bilden auch die Grundlage für gezieltere Untersuchungen, wie sich Veränderungen des Mikrobioms auf Gesundheit und Krankheit auswirken.

„Unsere Forschung integriert Erkenntnisse menschlicher Probanden mit experimenteller Validierung, um sicherzustellen, dass wir umsetzbare mechanistische Erkenntnisse gewinnen, die als Ausgangspunkte für die Verbesserung der kardiovaskulären Gesundheit dienen“, sagte Xavier, Kernmitglied des Instituts, Direktor des Immunologieprogramms und Co-Direktor des Programms für Infektionskrankheiten und Mikrobiome am Broad. Er ist außerdem Professor an der Harvard Medical School und am Massachusetts General Hospital.

Der Postdoktorand Chenhao Li und der Forschungswissenschaftler Martin Stražar, beide in Xaviers Labor, waren Co-Erstautoren der Studie.

Cholesterin-Hinweise

Im letzten Jahrzehnt haben andere Forscher Zusammenhänge zwischen der Zusammensetzung des Darmmikrobioms und Elementen von Herz-Kreislauf-Erkrankungen entdeckt, beispielsweise den Triglyceriden und dem Blutzuckerspiegel einer Person nach einer Mahlzeit. Aber Wissenschaftler konnten diese Zusammenhänge nicht mit Therapien gezielt angehen, weil ihnen ein umfassendes Verständnis der Stoffwechselwege im Darm fehlt.

In der neuen Studie gewann das Broad-Team ein umfassenderes und detaillierteres Bild der Auswirkungen von Darmmikroben auf den Stoffwechsel. Sie kombinierten die Shotgun-Metagenomsequenzierung, die ein Profil der gesamten mikrobiellen DNA in einer Probe erstellt, mit der Metabolomik, die die Konzentrationen von Hunderten bekannter und Tausender unbekannter Metaboliten misst. Mit diesen Hilfsmitteln untersuchten sie Stuhlproben aus der Framingham-Herzstudie.

„Die Projektergebnisse unterstreichen die Bedeutung hochwertiger, kuratierter Patientendaten“, sagte Stražar. „Dadurch konnten wir Effekte feststellen, die wirklich subtil und schwer zu messen sind, und sie direkt weiterverfolgen.“

Der Ansatz deckte mehr als 16.000 Zusammenhänge zwischen Mikroben und Stoffwechselmerkmalen auf, darunter einen besonders starken: Menschen mit mehreren Bakterienarten der Gattung Oscillibacter hatten niedrigere Cholesterinwerte als diejenigen, denen die Bakterien fehlten. Die Forscher fanden heraus, dass Arten der Gattung Oscillibacter überraschend häufig im Darm vorkommen und durchschnittlich 1 von 100 Bakterien ausmachen.

Anschließend wollten die Forscher den biochemischen Weg herausfinden, den die Mikroben zum Abbau von Cholesterin nutzen. Dazu mussten sie den Organismus zunächst im Labor züchten. Glücklicherweise hat das Labor jahrelang Bakterien aus Stuhlproben gesammelt, um eine einzigartige Bibliothek zu erstellen, die auch Oscillibacter enthielt.

Nach erfolgreicher Züchtung der Bakterien identifizierte das Team mithilfe der Massenspektrometrie die wahrscheinlichsten Nebenprodukte des Cholesterinstoffwechsels in den Bakterien. Dadurch konnten sie die Wege bestimmen, die das Bakterium nutzt, um den Cholesterinspiegel zu senken. Sie fanden heraus, dass die Bakterien Cholesterin in Zwischenprodukte umwandelten, die dann von anderen Bakterien abgebaut und aus dem Körper ausgeschieden werden können. Als nächstes identifizierte das Team mithilfe maschineller Lernmodelle die Enzymkandidaten, die für diese biochemische Umwandlung verantwortlich sind, und entdeckte diese Enzyme und Cholesterinabbauprodukte dann im Labor speziell in bestimmten Oscillibacter.

Das Team fand eine weitere Darmbakterienart, Eubacterium coprostanoligenes, die ebenfalls zur Senkung des Cholesterinspiegels beiträgt. Diese Art trägt ein Gen, von dem die Wissenschaftler zuvor gezeigt hatten, dass es am Cholesterinstoffwechsel beteiligt ist. In der neuen Arbeit entdeckte das Team, dass Eubacterium einen synergistischen Effekt mit Oscillibacter auf den Cholesterinspiegel haben könnte, was darauf hindeutet, dass neue Experimente, die Kombinationen von Bakterienarten untersuchen, dabei helfen könnten, Aufschluss darüber zu geben, wie verschiedene mikrobielle Gemeinschaften interagieren, um die menschliche Gesundheit zu beeinflussen.

Mikrobielle Botschaften

Die überwiegende Mehrheit der Gene im menschlichen Darmmikrobiom ist noch nicht charakterisiert, aber das Team ist zuversichtlich, dass ihr Erfolg bei der Identifizierung cholesterinmetabolisierender Enzyme den Weg für die Entdeckung anderer ähnlicher Stoffwechselwege ebnet, die von Darmmikroben beeinflusst werden und auf die therapeutisch abzielt werden könnte.

„Es gibt viele klinische Studien, die versuchen, Studien zum fäkalen Mikrobiomtransfer durchzuführen, ohne viel darüber zu wissen, wie die Mikroben miteinander und mit dem Darm interagieren“, sagte Li. „Wenn wir einen Schritt zurücktreten und uns zunächst auf einen bestimmten Käfer oder ein bestimmtes Gen konzentrieren, erhalten wir hoffentlich ein systematisches Verständnis der Darmökologie und können bessere Therapiestrategien entwickeln, etwa gegen einen oder mehrere Käfer.“

„Aufgrund der großen Anzahl von Genen unbekannter Funktion im Darmmikrobiom gibt es Lücken in unserer Fähigkeit, Stoffwechselfunktionen vorherzusagen“, fügte Li hinzu. „Unsere Arbeit unterstreicht die Möglichkeit, dass zusätzliche Sterolstoffwechselwege durch Darmmikroben verändert werden können. Es gibt möglicherweise viele neue Entdeckungen, die uns einem mechanistischen Verständnis der Interaktion von Mikroben mit dem Wirt näher bringen werden.“

Li C, Stražar M, Mohamed AMT, Pacheco JA, Walker RL, Lebar T, Zhao S, Lockart J, Dame A, Thurimella K, Jeanfavre S, Brown EM, Ang QY, Berdy B, Sergio D, Invernizzi R, Tinoco A , Pishchany G, Vasan RS, Balskus E, Huttenhower C, Vlamakis H, Clish C, Shaw SY, Plichta DR, Xavier RJ.
Darmmikrobiom- und Metabolomprofilierung in Framingham-Herzstudie zeigt cholesterinmetabolisierende Bakterien.
Zelle. 21. März 2024: S0092-8674(24)00305-2. doi: 10.1016/j.cell.2024.03.014