Forschende der Universität Zürich (UZH) und der Universität Pisa haben eine Methode entwickelt, mit der entzündungsförderndes Fettgewebe um Blutgefäße epigenetisch umprogrammiert werden kann. Durch den Einsatz von BET-Protein-Inhibitoren gelang es in Tests an Mäusen und menschlichen Gewebeproben, die Gefäßfunktion bei Adipositas und Typ-2-Diabetes zu normalisieren und so das Risiko für Herzinfarkte zu senken.
Die aktive Rolle des perivaskulären Fetts
Fettgewebe, das direkt an den Blutgefäßen liegt, ist weit mehr als eine passive Schutzschicht. Das sogenannte perivaskuläre Fett (PVF) umschließt insbesondere die Herzkranzgefäße und die Aorta. Es tauscht kontinuierlich chemische Signale mit der Gefäßwand aus. In einem gesunden Organismus sorgt dieser Dialog für einen reibungslosen Blutfluss und eine flexible Gefäßwand, indem das Gewebe schützende Faktoren abgibt.
Bei Patienten mit Adipositas oder Stoffwechselerkrankungen kippt dieses System. Das Fettgewebe durchläuft eine pathologische Veränderung: Es wird entzündungsfördernd. Anstatt schützende Signale zu senden, schüttet es nun proinflammatorische Moleküle aus, die die Gefäße steifer machen und ihre Reaktionsfähigkeit einschränken. Dieser Zustand wird oft als „maladaptives“ Fettgewebe bezeichnet.
Langfristig ebnet dieser Prozess den Weg für schwere Gefäßerkrankungen, wie etwa Atherosklerose, die in Herzinfarkten oder Schlaganfällen münden können. Das Problem liegt dabei nicht nur an der Menge des Fetts, sondern an dessen biologischem Programm.
Umprogrammierung durch BET-Protein-Inhibitoren
Anstatt nur die Symptome wie Bluthochdruck oder hohe Cholesterinwerte zu behandeln, setzen die Forschenden der UZH und der Universität Pisa an der Ursache an: den epigenetischen Regulatoren. Die Epigenetik steuert, welche Abschnitte der DNA gelesen werden, ohne die Sequenz selbst zu verändern. Hierbei spielen BET-Proteine (Bromodomain and Extra-Terminal motif) eine zentrale Rolle. Sie fungieren als „Leser“ chemischer Markierungen (Acetylgruppen) auf den Proteinen, welche die DNA umhüllen, und steuern so die Aktivierung entzündungsfördernder Gene.
Hier kommen epigenetische Medikamente zum Einsatz. Konkret handelt es sich um BET-Protein-Inhibitoren, die die Bindung dieser Proteine an die DNA blockieren und so das gesamte Genaktivitätsprogramm des Fettgewebes neu ausrichten. In Tests mit Mäusen und menschlichen Gewebeproben – darunter Proben von 27 adipösen Patienten mit Bluthochdruck – konnte die Genaktivität vom Entzündungsprogramm wegverlagert werden.
Anstatt jeweils auf nur ein Molekül spät in der Krankheitsentwicklung abzuzielen, wollten wir das gesamte Genaktivitätsprogramm des Fettgewebes neu einstellen.
Francesco Paneni, Kardiologe und Studienleiter an der UZH
Die Ergebnisse zeigen, dass Gefäße, die von diesem umprogrammierten Gewebe umgeben sind, sich leichter entspannen und weniger Schäden aufweisen. Ein Beispiel für eine Wirkstoffklasse, die in diesem Kontext genannt wird, ist RVX-208.
Hexokinase 2 als zentraler Entzündungsfaktor
Im Zuge der Untersuchungen identifizierten die Wissenschaftler ein spezifisches Enzym als Hauptvermittler der Gefäßschädigung: die Hexokinase 2 (HK2). Dieses Enzym ist der erste Schritt der Glykolyse, also des zentralen Zuckerstoffwechsels in der Zelle, und wandelt Glukose in Glukose-6-phosphat um.
Ist die Hexokinase 2 im perivaskulären Fettgewebe überaktiv, löst dies eine Kaskade aus:
- Die Zellen speichern vermehrt Fett.
- Es werden verstärkt Entzündungssignale ausgeschieden.
- Substanzen werden freigesetzt, welche die Gefäßinnenwand direkt schädigen.
Die Forschung zeigt, dass eine Reduktion der Enzymaktivität – entweder direkt am Enzym oder indirekt über die epigenetische Steuerung durch BET-Inhibitoren – das Entzündungsverhalten des Fettgewebes dämpft. Dadurch normalisieren sich die Gefäßreaktionen wieder, da die schädliche Kommunikation zwischen Fett und Gefäßwand unterbrochen wird.
Erweiterte Strategien: Von Semaglutid bis Upacicalcet
Der Ansatz der Gewebeprogrammierung ergänzt ein breiteres Portfolio an kardiometabolischen Therapien. Während Standardtherapien wie SGLT2-Inhibitoren oder GLP-1-Ansätze primär den Blutzucker senken und das Gewicht reduzieren, zielt die epigenetische Therapie direkt auf das lokale Gefäßmilieu ab.
Parallel dazu gibt es Daten zu anderen Wirkstoffen, die systemische Effekte auf die biologische Alterung und die Gefäßstruktur haben. Semaglutid etwa wird mit einer messbaren Verlangsamung der epigenetischen Alterung in Verbindung gebracht. Hierbei kommt die DunedinPACE-Uhr zum Einsatz, ein Biomarker, der die Geschwindigkeit der biologischen Alterung misst. Eine Analyse ergab, dass die Alterungsrate nach 32 Wochen bei 108 Teilnehmenden um rund 9 % langsamer verlief als in der Vergleichsgruppe.
Zudem rückt Upacicalcet in den Fokus, ein Wirkstoff, der gezielt Verkalkungsprozesse in der Aorta bremsen soll. Die mediale Verkalkung der Gefäße ist eine häufige Komplikation bei chronischen Stoffwechselerkrankungen und trägt massiv zur Gefäßsteifigkeit bei.
Die Kombination dieser Ansätze markiert einen strategischen Wechsel in der Medizin. Anstatt erst zu reagieren, wenn Schäden wie Bluthochdruck oder Diabetes bereits manifest sind, geht es nun darum, die Kommunikation zwischen Gewebe und Gefäßwand präventiv zu stabilisieren und die biologische Uhr der Gefäße zu beeinflussen.
Für die kommenden Monate bleibt entscheidend, wie diese Erkenntnisse aus Mausmodellen und Gewebeproben in großflächige klinische Studien übersetzt werden können, um die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit dieser „Umprogrammierung“ am Menschen zu belegen.
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