Was ist das menschliche Pangenom und warum brauchen wir es?

Der Versuch, das Humangenomprojekt durch die Erfassung der Vielfalt der Menschen auf der ganzen Welt zu erweitern, hat den ersten Entwurf einer neuen Ressource namens „Pangenom-Referenz“ hervorgebracht.

Was ist ein Pangenom?

Dabei handelt es sich um eine Reihe von Genomen vieler Individuen, die zusammengestellt werden, um zu zeigen, wo die Sequenzen identisch oder unterschiedlich sind. Der Entwurf des menschlichen Pangenoms besteht aus 47 Genomen und es ist geplant, diesen bis 2024 auf 350 Genome zu erweitern.

Warum brauchen wir es?

Das Pangenom wird Forschern helfen, herauszufinden, welche Auswirkungen genetische Varianten haben, und Behandlungen für mit diesen Varianten verbundene Erkrankungen zu entwickeln. Derzeit sind einige Varianten für Forscher praktisch unsichtbar, da sie auf ein einziges Referenzgenom angewiesen sind.

Moment mal, was ist ein Referenzgenom?

Es ist eine Art Karte. Wenn Forscher die DNA einer Person sequenzieren, erhalten sie viele Teile, die sie basierend darauf zusammensetzen, wo sie in das Referenzgenom passen. Es ist ein bisschen so, als würde man ein Skelett zusammenbauen, indem man in einem Anatomielehrbuch nachschaut, wo jeder Knochen hinpasst. Bei den allermeisten Knochen funktioniert das gut, aber manche Menschen haben zusätzliche Knochen, wie z. B. Halsrippen, die nicht im Lehrbuch vorkommen. „Wenn wir derzeit eine Sequenz eines Patienten kartieren, gibt es immer einen Teil der Sequenz, manchmal einen erheblichen Teil, der nicht kartiert werden kann“, sagt Evan Eichler von der University of Washington in Seattle.

Auf wessen DNA basierte das Referenzgenom?

Das Referenzgenom sollte aus einem DNA-Mix von 20 anonymen Spendern bestehen, doch am Ende stammten 73 Prozent davon von einem Individuum. Spätere Analysen ergaben, dass es sich bei dieser Person um einen Afroamerikaner handelte und dass der zweitgrößte Spender mit rund 6 Prozent überwiegend ostasiatischer Abstammung war.

Wir haben bereits Millionen von Genomen sequenziert. Warum haben wir nicht schon ein Pangenom?

Die vielen Genome, die wir sequenziert haben, sind noch lange nicht vollständig – tatsächlich war das einzelne Referenzgenom erst zu 92 Prozent vollständig, als das Humangenomprojekt für „vollständig“ erklärt wurde. Damals konnten nur kurze DNA-Stücke sequenziert werden, und da ein Großteil des Genoms stark repetitiv ist, konnten viele dieser kleinen Stücke nicht wieder zusammengesetzt werden. Das Pangenome-Projekt hat Methoden verwendet, die viel längere Stücke erzeugen, sogenannte „Reads“. Dadurch basiert das Pangenom auf äußerst hochwertigen Sequenzen, die zu 99 Prozent vollständig sind.

Wessen Genome sind im Pangenom enthalten?

„Wir wissen es nicht“, sagt Karen Miga von der University of California in Santa Cruz. Die anonymen Spender waren Teilnehmer einer früheren Initiative namens „1000 Genomes Project“ und wurden auf der Grundlage ausgewählt, wie gut ihre Genome insgesamt die menschliche Vielfalt widerspiegeln. Etwa die Hälfte der Spender seien Afrikaner oder hätten afrikanische Vorfahren, es würden aber noch mehr benötigt, sagt Eichler. „Weil die Afrikaner so vielfältig sind und alle Menschen Nachkommen afrikanischer Populationen sind, müssen wir in Afrika viel tiefergehende Probenentnahme durchführen, bevor wir einen echten Bezug zum menschlichen Pangenom haben“, sagt er.

Wie viel menschliche Variation erfasst das Pangenom?

Es umfasst viele häufige Varianten, die von vielen Menschen geteilt werden, da die Mutationen bei entfernten Vorfahren mit vielen Nachkommen auftraten. Um die gesamte menschliche Vielfalt vollständig zu erfassen, wäre ein Pangenom erforderlich, das alle unsere 8 Milliarden Genome enthält, aber darum geht es nicht. „Was wir erreichen wollen, ist, dass jetzt jede Variation analysiert werden kann und kein Lesevorgang unkartiert bleibt“, sagt Tobias Marschall von der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf in Deutschland. „Jeder Teil des Genoms hat jetzt einen Platz, an den er gehen kann.“

Werden Biologen die Pangenom-Referenz anstelle des einzelnen Referenzgenoms verwenden?

Einige werden es tun. Aber die meisten werden nur sehr langsam auf die Verwendung des Pangenoms umsteigen, sagt Jesse Gillis von der University of Toronto in Kanada, der 2021 eine alternative „Konsensreferenz“ erstellt hat. Forscher haben viele Methoden und Software basierend auf der einzigen Referenz entwickelt, und das Pangenom sei komplexer, sagt er. Benedict Paten von der University of California, Santa Cruz, ein Mitglied des Pangenome-Teams, räumt ein, dass Menschen nicht wechseln, wenn die Kosten höher sind als der Nutzen. Aber das Pangenome-Team habe Softwaretools entwickelt, die genauso schnell seien, sagt er.