Französische Forscher warnen Ärzte, die Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) behandeln, nicht innerhalb von 30 Tagen nach einer Immuntherapie-Infusion mit einem Anti-PD-L1-Inhibitor (Anti-Programmierter Zelltod-Ligand-1) mit der Behandlung mit Sotorasib zu beginnen wegen der Gefahr einer erhöhten Toxizität.
Sotorasib ist für Erwachsene mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC indiziert, die eine KRASG12C-Mutation tragen, die in etwa 13 % der Fälle auftritt.
Seit seiner Zulassung im Jahr 2021 habe sich Sotorasib als „neuer Behandlungsstandard“ für solche Patienten nach Chemotherapie und Anti-PD-L1-Versagen herausgestellt, sagen die Forscher.
Die neue Warnung kommt, nachdem das Team 48 Patienten, die vor Sotorasib ein Anti-PD-L1-Medikament (am häufigsten Pembrolizumab allein oder in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie) erhielten, mit einer Kontrollgruppe von 54 Patienten verglich, die entweder kein Anti-PD-L1-Medikament erhielten. PD-L1 vor Sotorasib oder hatte dazwischen mindestens eine andere Behandlung.
Das Team stellte fest, dass eine sequentielle Anti-PD-L1- und Sotorasib-Therapie das Risiko einer schweren Sotorasib-bedingten Hepatotoxizität und auch das Risiko nicht leberbedingter unerwünschter Ereignisse (AEs) signifikant erhöhte, typischerweise bei Patienten, die Sotorasib innerhalb von 30 Tagen nach einer Anti-PD-L1-Therapie erhielten. PD-L1.
„Wir empfehlen, die Einnahme von Sotorasib innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Anti-PD-(L)1-Infusion zu vermeiden“, sagt der leitende Autor Michaël Duruisseaux, MD, PhD
Louis Pradel Hospital, Bron, Frankreich, und Kollegen.
Die Ergebnisse sollten auch „zu einer genauen Überwachung der Entwicklung von Hepatotoxizität und nicht leberbedingten Nebenwirkungen führen.“ [in] Patienten, die Sotorasib nach Anti-PD-(L)1 erhalten“, fügen sie hinzu.
Die Studie wurde am 20. Mai im veröffentlicht Zeitschrift für Thoraxonkologie.
Umsetzbare Erkenntnisse
„Ich halte die Ergebnisse für äußerst glaubwürdig und aufschlussreich für meine eigene Praxis“, sagte Jack West, MD, ein thorakaler medizinischer Onkologe an der City of Hope außerhalb von Los Angeles und einer von mehreren Lungenkrebsexperten Medizinische Nachrichten von Medscape um Kommentar gebeten.
Die Ergebnisse „könnten dazu führen, dass ich einen Versuch mit Docetaxel als intervenierende Therapie für Patienten bevorzuge, die die Immuntherapie erst kürzlich abgebrochen und die Gabe von Sotorasib um mindestens ein paar Wochen und idealerweise mehrere Monate verschoben haben“, kommentierte West. „Ich denke, das ist ein besonders vernünftiger Ansatz, wenn man bedenkt, dass Sotorasib im Vergleich zu Docetaxel in der CodeBreaK-200-Studie bei KRASG12C-mutiertem NSCLC überhaupt keine Verbesserung des Gesamtüberlebens bewirkte.“
Insgesamt „bestätigt die Studie, was wir bei der begrenzten Erstlinienerfahrung mit Sotorasib in Kombination mit einer Immuntherapie gesehen haben, und spiegelt auch unsere Erfahrungen mit anderen gezielten Therapien wider, wie z. B. Osimertinib, das in den Wochen direkt nach der Immuntherapie verabreicht wurde, was bekanntermaßen der Fall ist.“ mit einer lebensbedrohlichen Lungenentzündung verbunden sein“, sagte er.
Jared Weiss, MD, ein thorakaler medizinischer Onkologe an der University of North Carolina, Chapel Hill, sagte, dass es angesichts der langen Halbwertszeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren „durchaus verständlich ist, dass die Toxizitätsprobleme, die wir zuvor bei der gleichzeitigen Verabreichung von Immuntherapie und … gesehen haben, zu hoch sind.“ Bestimmte zielgerichtete Therapien würden bei Patienten rekapituliert, bei denen zwischen der vorherigen Checkpoint-Inhibitor-Therapie und Sotorasib ein relativ kurzer Zeitraum bestand.
Dennoch seien lange Behandlungsverzögerungen zwischen Immuntherapie und Sotorasib-Therapie aufgrund der Aggressivität von NSCLC „keine bevorzugte Option“.
Wie West sagte auch Weiss, dass Docetaxel (mit oder ohne Ramucirumab) eine sinnvolle intervenierende Alternative sei.
Eine andere Möglichkeit sei die Verwendung von Adagrasib in der zweiten Linie anstelle von Sotorasib, schlug Weiss vor. Es handele sich ebenfalls um einen KRASG12C-Hemmer, sei aber bisher nicht mit schwerer Hepatotoxizität in Verbindung gebracht worden, sagte er.
Hossein Borghaei, DO, ein thorakaler Onkologe am Fox Chase Cancer Center in Philadelphia, stimmt mit seinen Kollegen überein und glaubt, dass das, was das französische Team herausgefunden hat, „real“ ist.
Wie die Forscher vermuten, „könnte es sein, dass Sotorasib zu einer entzündlichen Mikroumgebung führt, die in Gegenwart eines Checkpoint-Inhibitors Hepatotoxizität verursacht. In diesem Fall“ könnte eine niedrigere Sotorasib-Dosis dazu beitragen, die Toxizität zu verringern und gleichzeitig wirksam zu bleiben, schlug Broghaei vor.
Studiendetails
Das französische Team wurde durch einen Bericht über eine lebensbedrohliche Hepatitis bei einem Patienten mit NSCLC, bei dem 14 Wochen nach der Behandlung mit Pembrolizumab eine Sotorasib-Therapie begonnen wurde, sowie durch „die lange Geschichte der beobachteten unerwünschten Ereignisse“ veranlasst, das Problem zu untersuchen mit sequentiellem Einsatz von [immune checkpoint inhibitors] und gezielte Therapie.“
Wie Weiss stellen sie fest, dass bei anderen KRASG12C-Inhibitoren bisher keine schwere Hepatotoxizität nach einer Anti-PD-L1-Therapie berichtet wurde.
Die Patienten der Studie wurden außerhalb klinischer Studien in 16 medizinischen Zentren in Frankreich behandelt.
Die Hälfte der Patienten (24/48), die unmittelbar nach der Sotorasib-Therapie mit einem Anti-PD-L1 behandelt wurden, entwickelte Sotorasib-bedingte unerwünschte Ereignisse Grad 3 oder höher, darunter 16 (33 %) mit schwerer Sotorasib-bedingter Hepatotoxizität. Auch schwerer Durchfall und Müdigkeit traten bei der sequentiellen Therapie häufiger auf.
Schwere Ereignisse traten typischerweise innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Anti-PD-L1-Infusion und in geringerem Ausmaß innerhalb von 31 bis 60 Tagen auf.
Im Kontrollarm betrug die Rate schwerer unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit Sotorasib 13 % (7/54). Bei sechs Patienten (11 %) kam es zu schwerer Hepatotoxizität. Im sequenziellen Therapiearm kam es zu einem Sotorasib-bedingten Todesfall, der auf eine toxische epidermale Nekrose zurückzuführen war. In der Kontrollgruppe kam es zu keinen Todesfällen.
Die beiden Gruppen waren im Hinblick auf den täglichen Alkoholkonsum in der Vorgeschichte und das Vorliegen von Lebermetastasen ausgeglichen. Im Kontrollarm hatten mehr Patienten eine Vorgeschichte von hepatobiliären Erkrankungen.
Die Studie erhielt keine Drittmittel. Viele der Autoren berichten von Verbindungen zu Pharmaunternehmen, darunter zu Amgen, dem Hersteller von Sotorasib, und Mirati Therapeutics, dem Hersteller von Adagrasib. Einzelheiten sind im Originalartikel aufgeführt. Weiss war Adagrasib-Forscher für Mirati. West schreibt regelmäßig Beiträge für Medscape und ist Berater für Amgen und Mirati sowie Redner für Amgen. Borghaei berichtete von weitreichenden Firmenbeziehungen. Er erhielt Forschungsunterstützung, Reisegelder und Beratungshonorare von Amgen sowie Beratungshonorare von Mirati.
J Thorac Oncol. Online veröffentlicht am 20. Mai 2023. Zusammenfassung
M. Alexander Otto ist Arzthelfer mit einem Master-Abschluss in Medizinwissenschaften und einem Journalismus-Abschluss von Newhouse. Er ist ein preisgekrönter Medizinjournalist, der für mehrere große Nachrichtenagenturen gearbeitet hat, bevor er zu Medscape kam. Alex ist außerdem MIT Knight Science Journalism Fellow. E-Mail: [email protected]
Folgen Sie Medscape auf Facebook, TwitterInstagram und YouTube.
