Forscher am Institute for Protein Design der University of Washington haben zwei neue Methoden vorgestellt, um massgeschneiderte Proteasen künstlich zu konstruieren. Die am 14. Oktober 2026 in der Fachzeitschrift Nature veröffentlichten Studien beschreiben synthetische Enzyme, die krankheitsassoziierte Proteine wie Amyloid-beta und TDP-43 gezielt spalten können.
In neutraler wässriger Lösung halten Amidbindungen, die Aminosäuren entlang des Peptidrückgrats verknüpfen, über Hunderte von Jahren ohne spontane Hydrolyse. Die biologische Stabilität der Peptidbindung galt lange als unüberwindbare Hürde für das De-novo-Enzymdesign.
Neuartige Enzym-Architekturen durch Computerdesign
Zwei getrennte Teams an der University of Washington entwickelten computergestützte Methoden, um diese Barriere zu durchbrechen. Eine Forschungsgruppe nutzte fortschrittliche Deep-Learning-Verfahren, um komplett neuartige enzymatische Architekturen zu erschaffen. Während eine Studie auf zinkbasierte Metalloproteasen setzte, konzentrierte sich das zweite Team auf Proteasen mit aktiviertem Cystein-Nukleophil.
Die Manuskripte gingen am 14. Oktober 2025 bei der Redaktion ein. Die Arbeit zu den Cysteinproteasen wurde am 9. September 2026 angenommen, diejenige zu den Metalloproteasen folgte am 15. September 2026. Die im Fachmagazin Nature publizierten Arbeiten listen David Baker von der University of Washington und Donald Hilvert als gemeinsame korrespondierende Autoren.
Künstliche Proteasen beschleunigen Spaltungsreaktionen massiv
Bei den Cysteinproteasen erzielten die Wissenschaftler eine Erfolgsquote von 19 Prozent, was 13 aktiven Designs aus 69 getesteten Kandidaten entspricht. Die künstlich hergestellten Enzyme erreichen erhebliche Beschleunigungen der Spaltungsreaktion im Vergleich zur unkatalysierten Hydrolyse. Diese Enzyme zeigen Geschwindigkeitssteigerungen bis zum Faktor 3 × 10⁷ gegenüber der Hintergrundreaktion.
Im Bereich der Metalloproteasen wurden verschiedene Entwürfe getestet.
Selektiver Abbau von Amyloid-beta und TDP-43
Bei TDP-43 konzentrierten sich die Forscher darauf, die Phasentrennung und Oligomerisierung zu modulieren, ohne dabei die lebenswichtigen Kernfunktionen der strukturierten Domänen des Proteins zu zerstören. Die neu entwickelten Proteasen ermöglichen eine selektive Spaltung von Proteinen, die mit schweren menschlichen Erkrankungen in Verbindung stehen. Dazu gehören Amyloid-beta, Serum Amyloid A und TDP-43.
Kristalldrukturen wurden unter anderem für die Varianten Zn5, TDPr3, ZnO7 und Zn48 bestimmt und im Protein Data Bank hinterlegt. Die Datenbankeinträge dokumentieren die strukturelle Validierung dieser Enzyme.
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