Eine neue Nature Immunology-Studie unter der Leitung von Forschern der University of Pittsburgh und der National Institutes of Health beleuchtet, wie eine seltene Art von Helfer-T-Zellen namens Th9 allergische Erkrankungen auslösen kann, und schlägt neue präzisionsmedizinische Ansätze zur Behandlung von Allergien bei Patienten mit hohen Konzentrationen vor Th9.
“Th9-Zellen sind so etwas wie die schwarzen Schafe der T-Helferzellen”, sagte die leitende Autorin Daniella Schwartz, MD, Assistenzprofessorin für Rheumatologie an der Pitt’s School of Medicine. „Sie brauchen einen perfekten Sturm von Ereignissen, um aufzutauchen, und sie sind nicht langlebig, was ihre Untersuchung erschwert. Das andere Merkwürdige an Th9-Zellen ist, dass sie funktionsfähig bleiben, ohne ihr Antigen zu sehen.“
T-Zellen schalten sich ein, wenn sie auf Viren, Bakterien oder andere Krankheitserreger treffen, was sie dazu veranlasst, die Produktion von Entzündungsproteinen, sogenannten Zytokinen, zu steigern, die eine Reihe von Immunantworten über den JAK-STAT-Signalweg steuern. Der wichtigste “Ein”-Schalter für T-Zellen ist, wenn der T-Zell-Rezeptor ein Antigen erkennt, ein spezifisches Erkennungsmerkmal einer Bedrohung. Neben dieser spezifischen Form der Aktivierung gibt es auch eine andere Art von Schalter, die als Bystander-Aktivierung bekannt ist und an der der T-Zell-Rezeptor nicht beteiligt ist.
„Die Aktivierung durch Zuschauer erfordert normalerweise andere Arten von gefährlichen Signalen, die auf eine Bedrohung hinweisen“, sagte Schwartz. „Was an Th9-Zellen wirklich ungewöhnlich ist, ist, dass sie auch ohne diese gefährlichen Signale eingeschaltet werden können.“
Um mehr darüber zu erfahren, wie Th9-Zellen bei allergischen Reaktionen aktiviert werden, maßen Schwartz und ihr Team IL9, ein von Th9-Zellen produziertes Zytokin, in T-Zellen von Patienten mit atopischer Dermatitis, einer allergischen Erkrankung, die durch einen trockenen, juckenden Hautausschlag gekennzeichnet ist, und gesunden Freiwilligen . Sie fanden heraus, dass Th9-Zellen von Allergiepatienten auf die Aktivierung durch Zuschauer reagierten, nicht jedoch die von gesunden Freiwilligen.
„Das hat uns gezeigt, dass es eine Art Kontrollpunkt gibt, der die unspezifische Aktivierung von Th9-Zellen bei gesunden Menschen verhindert“, erklärt Schwartz. „Bei Allergiepatienten haben wir die Hypothese aufgestellt, dass der Checkpoint zusammenbricht, sodass Sie die Produktion des Zytokins auch ohne Restimulation der Zellen mit Antigen erhalten.“
Wenn in den meisten Helfer-T-Zellen das Antigen an den T-Zell-Rezeptor bindet, bewirkt dieser hochspezifische Erkennungsprozess, dass sich die DNA im Kern der T-Zelle wie ein Faden auf einer Spule abwickelt und DNA-Regionen öffnet, die die Produktion von Zytokinen codieren, die eine Reihe von Zytokinen freisetzen Immunantworten. Wenn die Bedrohung beseitigt ist, gibt es kein Antigen mehr, um T-Zell-Rezeptoren zu stimulieren, und die Zellen schalten ab. Aber die DNA-Struktur bleibt offen, damit die Zelle für eine mögliche zukünftige Begegnung gerüstet ist.
Schwartz und ihr Team fanden heraus, dass Th9-Zellen eine andere Art der Regulation haben. Diese Zellen werden durch Transkriptionsfaktoren namens STAT5 und STAT6 aktiviert, die an die DNA der offenen Region um IL9 binden, um das Gen zu aktivieren. Ungewöhnlicherweise schließt sich die DNA im Laufe der Zeit und stoppt die Produktion von IL9.
Bei gesunden Menschen wirkt dieser Öffnungs- und Schließmechanismus wie ein Kontrollpunkt, um die ständig eingeschalteten Immunantworten zu steuern. Aber wenn dieser Kontrollpunkt bei einer Allergie zusammenbricht, bleibt die DNA offen, wodurch das IL9-Gen eingeschaltet bleibt und die allergische Entzündung vorangetrieben wird.
In einem Mausmodell für allergisches Asthma, das von Th9 angetrieben wird, verbesserte die Blockierung der JAK-STAT-Signalübertragung mit einem Medikament namens Tofacitinib, das zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, atopischer Dermatitis und anderen entzündlichen Erkrankungen zugelassen ist, die Krankheitssymptome.
Bei der Analyse von Daten von Patienten mit allergischem Asthma stellten die Forscher fest, dass diejenigen mit höheren Konzentrationen an Th9-Zellen eine stärkere Aktivierung von STAT5- und STAT6-verwandten Genen aufwiesen. Dieser Befund unterstützt die Idee, dass Th9 als Biomarker fungieren könnte, um Patienten vorherzusagen, die wahrscheinlich auf JAK-Inhibitoren ansprechen, was auf neue Ansätze für die Präzisionsmedizin bei Allergien hinweist.
Weitere Autoren der Studie sind im Artikel „Nature Immunology“ aufgeführt.
Diese Forschung wurde von den Intramural Research Programs des National Institute of Allergy and Infectious Diseases und des National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (AI001251, ZIA-AI001202, ZIA-AI001098, ZIA-AI001240 und ZIC-AR041181) finanziert.
[PubMed]A. Sohn, F. Meylan, J. Gomez-Rodriguez, Z. Kaul, M. Sylvester, GH Falduto, E. Vazquez, T. Haque, MM Kitakule, C. Wang, K. Manthiram, CF Qi, J. Cheng, RK Gurram, J. Zhu, Schwartzberg P, Milner JD, Frischmeyer-Guerrerio PA, Schwartz DM.
Dynamic Chromatin Accessibility lizenziert STAT5- und STAT6-abhängige angeborene ähnliche Funktion von TH9-Zellen zur Förderung allergischer Entzündungen.
Nat. Immunol. 27. April 2023. doi: 10.1038/s41590-023-01501-5
