Neues Gen-Editing-Tool hilft dabei, kleine krebsbedingte Mutationen zu erkennen

Eine Änderung nur eines Buchstabens im Code, aus dem ein krebserregendes Gen besteht, kann erheblichen Einfluss darauf haben, wie aggressiv ein Tumor ist oder wie gut ein Krebspatient auf eine bestimmte Therapie anspricht. Ein neues, sehr präzises Tool zur Genbearbeitung, das von Forschern von Weill Cornell Medicine entwickelt wurde, wird es Wissenschaftlern ermöglichen, die Auswirkungen dieser spezifischen genetischen Veränderungen in präklinischen Modellen zu untersuchen, anstatt sich auf breiter angelegte Taktiken wie die Löschung des gesamten Gens zu beschränken.

Das Tool wurde in einer am 10. August veröffentlichten Studie beschrieben Naturbiotechnologie. Dr. Lukas Dow, außerordentlicher Professor für Biochemie in der Medizin an der Weill Cornell Medicine, und seine Kollegen haben Mäuse gentechnisch verändert, damit sie ein Enzym tragen, das es den Wissenschaftlern ermöglicht, eine einzelne Base oder einen „Buchstaben“ im genetischen Code der Maus zu ändern. Das Enzym kann durch die Fütterung der Mäuse mit einem Antibiotikum namens Doxycyclin ein- oder ausgeschaltet werden, wodurch die Wahrscheinlichkeit unbeabsichtigter genetischer Veränderungen im Laufe der Zeit verringert wird. Das Tool kann auch Miniaturversionen von Darm-, Lungen- und Bauchspeicheldrüsengewebe, sogenannte Organoide, aus den Mäusen züchten, was noch mehr molekulare und biochemische Studien über die Auswirkungen dieser präzisen genetischen Veränderungen ermöglicht.

„Wir freuen uns, mit dieser Technologie die genetischen Veränderungen zu verstehen, die die Reaktion eines Patienten auf Krebstherapien beeinflussen“, sagte Dr. Dow, der auch Mitglied des Sandra and Edward Meyer Cancer Center bei Weill Cornell Medicine ist.

Dr. Dow stellte fest, dass Unterschiede in einer einzelnen Base in einem Gen funktionelle Konsequenzen haben können. Die meisten derzeit verfügbaren Tools zur Genbearbeitung zielen jedoch auf größere Ziele wie ganze Gene ab. Wissenschaftler können Viren auch verwenden, um Gene mit bestimmten Mutationen zu übertragen, diese Technik sei jedoch auf die gezielte Bekämpfung bestimmter Gewebe wie Gehirn und Leber beschränkt, sagte er.

„Wir verfügen schon seit langem über gute Werkzeuge, um Gene auszuschalten oder zu überexprimieren“, sagte Dr. Dow. „Aber wir hatten keine guten Möglichkeiten, die Einzelbasenmutationen zu erzeugen, die wir in den Tumoren von Patienten sehen.“

Mithilfe des Mausmodells können sie die Auswirkungen der Veränderungen auf Tumore untersuchen und bestimmen, welche Therapien bei Patienten mit einer bestimmten Mutation am besten wirken. Aus Mäusen gewonnene Organoide ermöglichen detaillierte Experimente in Geweben, auf die Wissenschaftler mit virusbasierten Ansätzen nicht ohne weiteres abzielen könnten.

„Mit einem Mausmodell können Sie zwei Dinge tun: die Auswirkungen einer Mutation auf die Krebsentstehung, das Fortschreiten oder das Ansprechen auf die Behandlung bei Mäusen testen und die damit verbundenen molekularen oder biochemischen Veränderungen mithilfe von Organoiden genauer betrachten“, sagte Dr. Dow.

Dr. Dow und sein Team, darunter die Co-Erstautoren Dr. Alyna Katti, eine ehemalige Doktorandin, und Dr. Adrián Vega-Pérez, ein Postdoktorand, nutzen derzeit diese neue Technologie, um die Auswirkungen von zu identifizieren

Einzelbasenmutationen bei Lungen-, Dickdarm- und Bauchspeicheldrüsenkrebs. Ihre gentechnisch veränderten Mäuse werden anderen Forschern zur Verfügung stehen, was dazu beitragen kann, den Fortschritt in Richtung einer personalisierten Krebsbehandlung zu beschleunigen.

„Wir stellen die Technologie anderen Fachleuten zur Verfügung, damit sie damit die Mutationen ihres Interesses untersuchen können“, sagte Dr. Dow. „Wenn wir die genetischen Grundlagen dafür herausfinden können, was die Entstehung von Tumoren verursacht und warum Patienten unterschiedliche Ergebnisse erzielen, könnte uns das dabei helfen, neue Medikamente zu entwickeln oder die besten Medikamente für einen bestimmten Patienten auszuwählen.“