Neuartiger Antikörper, sicher und vielversprechend für ATTR

Ein neuartiger Antikörper, NI006 (Neurimmune), erwies sich in einer Phase-1-Studie als sicher für die Behandlung von Transthyretin-Amyloid-Kardiomyopathie (ATTR-CM) und schien die Menge des im Herzen abgelagerten Amyloid-Proteins zu reduzieren, wie eine neue Studie nahelegt.

Derzeit ist Tafamidis das einzige zur Behandlung von ATTR zugelassene Medikament, das das Überleben verbessert und Krankenhausaufenthalte reduziert, die Krankheitssymptome jedoch nicht umkehrt, so die Autoren.

NI006 ist ein rekombinanter menschlicher Anti-ATTR-Antikörper, der durch Infusion verabreicht wird und entwickelt wurde, um die Entfernung von ATTR durch die phagozytischen Immunzellen des Körpers auszulösen.

Der Konsum des Arzneimittels war nicht mit schwerwiegenden drogenbedingten unerwünschten Ereignissen verbunden, obwohl leichte und mittelschwere unerwünschte Ereignisse auftraten.

Die mittleren N-terminalen natriuretischen Pro-B-Typ-Peptid- (NT-proBNP) und Troponin-T-Spiegel schienen im Untersuchungszeitraum ebenfalls verringert zu sein.

Angesichts des Erfolgs des Antikörpers in dieser ersten 40-Patienten-Studie ist eine größere placebokontrollierte Phase-3-Studie geplant und wird voraussichtlich in der zweiten Hälfte des Jahres 2023 starten, sagte Hauptautor Pablo Garcia-Pavia, MD, vom Hospital Universitario Puerta de Hierro und das spanische Nationale Institut für kardiovaskuläre Forschung, Madrid, Spanien.

Allerdings „wird die Gestaltung geeigneter Phase-3-Studien zum Nachweis der Wirksamkeit von Medikamenten gegen ATTR-CM immer komplizierter und anspruchsvoller“, sagte er.

„Das gestiegene Bewusstsein für die Krankheit und Fortschritte bei kardiologischen Bildgebungstechniken haben dazu geführt, dass eine größere Anzahl von Patienten mit ATTR-CM erkannt wird, die ein anderes klinisches Profil und eine andere Prognose haben als die Patienten, die in früheren Jahren diagnostiziert wurden und in die Erstaufnahme aufgenommen wurden.“ Versuchen mit Stabilisatoren“, fügte Garcia-Pavia hinzu.

„Darüber hinaus hat die Verfügbarkeit von Tafamidis und hoffentlich bald auch anderer Medikamente zur Behandlung von ATTR-CM die Gestaltung neuer klinischer Studien aufgrund der Heterogenität der Behandlungen, die Patienten erhalten könnten, erschwert“, sagte er. „Deshalb ist es wichtig, den Entwurf sehr gut zu planen.“

Garcia-Pavia präsentierte die Ergebnisse zu NI006 am 20. Mai auf dem wissenschaftlichen Kongress der European Society of Cardiology – Heart Failure 2023. Die Studie wurde gleichzeitig im veröffentlicht New England Journal of Medicine.

Keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse

Für die doppelblinde, multizentrische Phase-1-Studie teilten die Forscher nach dem Zufallsprinzip (Verhältnis 2:1) 40 Patienten (Durchschnittsalter 72 Jahre; 98 % Männer) mit Wildtyp- oder Variante der ATTR-Kardiomyopathie und chronischer Herzinsuffizienz zu IV-Infusionen von entweder NI006 in einer von sechs Dosen im Bereich von 0,3 mg/kg bis 60 mg/kg Körpergewicht oder Placebo alle 4 Wochen für 4 Monate.

Nach den vier Infusionen wurden die Teilnehmer in eine offene Verlängerungsphase aufgenommen, in der sie acht NI006-Infusionen mit schrittweiser Dosissteigerung erhielten.

Die Teilnehmer hatten eine bestätigte Diagnose von ATTR-CM; Wandstärke des linken Ventrikels von mindestens 14 mm; linksventrikuläre Ejektionsfraktion von mindestens 40 %; Klasse I, II oder III der New York Heart Association; geschätzte glomeruläre Filtrationsrate von mehr als 30 ml/min/1,73 m²; und ein NT-proBNP-Spiegel von 600 bis 6000 pg/ml.

Die meisten (36) erhielten Tafamidis mit einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 7 Monaten; andere ATTR-spezifische Medikamente waren nicht erlaubt. Bei Patienten, die nach dem Zufallsprinzip NI006 erhielten, schien die Erkrankung weiter fortgeschritten zu sein als bei Patienten, die Placebo erhielten.

Die Einhaltung des Studienprotokolls war hoch: 34 Patienten erhielten die vier geplanten Infusionen während der Phase mit steigender Dosis, und 34 von 35 Patienten, die diese Phase abgeschlossen hatten, meldeten sich anschließend für die offene Verlängerung an.

Es wurden keine offensichtlichen drogenbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse gemeldet. Während der Phase der steigenden Dosis kam es jedoch bei 38 Patienten zu mindestens einem unerwünschten Ereignis, von dem die meisten leicht oder mittelschwer waren; Von den insgesamt 191 Ereignissen waren 124 vom Grad 1 und 60 vom Grad 2 (am häufigsten Herzinsuffizienz und Arrhythmien). Drei Patienten hatten ein Zytokin-Freisetzungssyndrom; Alle drei haben die Behandlung in der Verlängerungsphase abgeschlossen.

Muskel-Skelett-Ereignisse nahmen mit steigenden NI006-Dosen zu, was dazu führte, dass zwei Patienten die Studie abbrachen.

Bei Dosen von mindestens 10 mg/kg schien die kardiale Traceraufnahme bei der Szintigraphie und das extrazelluläre Volumen bei der Herz-MRT, beides bildgebende Ersatzmarker für die kardiale Amyloidbelastung, über einen Zeitraum von 12 Monaten verringert zu sein.

Da NI006 das eigene Immunsystem des Patienten dazu anregt, kardiale Amyloidfibrillen zu eliminieren, fragte sich ein Sitzungsleiter des Treffens, ob NI006 den „Aufstieg der Immunologie in der Kardiologie“ darstelle und ob Biologika folgen könnten.

Ein anderer fragte, wie sich die Entfernung von Amyloid auf die Herzfunktion auswirken könnte. Die bisher gesammelten echokardiographischen Befunde deuten nicht auf eine Funktionsstörung hin, „aber dies ist eine kleine Studie, und wir brauchen mehr Daten“, sagte Garcia-Pavia.

Gemilderte Aufregung

Ronald Witteles, MD, Professor für Herz-Kreislauf-Medizin an der Stanford University School of Medicine und Gründer/Co-Direktor des Stanford Amyloid Center, kommentierte die Studie für theheart.org | Medscape-Kardiologie.

„Antikörperbasierte Amyloid-Entfernungsstrategien sind derzeit klinisch nicht verfügbar und stellen einen grundlegend anderen Mechanismus zur Behandlung der Krankheit dar als der, den wir derzeit haben“, sagte er.

„Während die Daten ermutigend sind und Spannung für Studien in späteren Phasen hervorrufen werden, sprechen wir von einer kleinen Anzahl von Patienten und aus diesen Daten sollten keine definitiven Schlussfolgerungen gezogen werden“, sagte Witteles, der auch stellvertretender Herausgeber von ist JACC: KardioOnkologie.

„Der größte Vorbehalt besteht darin, dass ähnliche Ansätze zur Antikörperentfernung von Amyloidablagerungen bei anderen Formen der Amyloidose – insbesondere AL-Amyloidose (leichte Amyloidkette oder primäre Amyloidose) – in Studien in der Spätphase gescheitert sind. Es gibt jedoch Grund zu der Annahme, dass ATTR-Amyloidose Während die Entfernung von Amyloidfibrillen möglicherweise besser zu Verbesserungen führt als die AL-Amyloidose, mildern die unscheinbaren Ergebnisse bei anderen Formen der Amyloidose die Aufregung immer noch bis zu einem gewissen Grad.“

Wie Garcia-Pavia sagte Witteles: „Letztendlich müssen wir eine klinische Phase-3-Studie sehen, die zeigt, dass NI006 – zusätzlich zur Standardbehandlung – schwierige Ergebnisse bei der Krankheit verbessert. Da die Behandlungsmöglichkeiten wahrscheinlich erweitert werden.“ In den kommenden Jahren dürfte es immer schwieriger werden, diese Messlatte zu erreichen.“

Obwohl das Sicherheitsprofil insgesamt günstig war, war es darüber hinaus „nicht ganz sauber“, da bei drei Patienten das Zytokinfreisetzungssyndrom, bei einigen Patienten eine Senkung der Blutplättchenzahl und bei einigen Patienten muskuloskelettale Nebenwirkungen auftraten, die dazu führten, dass zwei Patienten die Studie abbrachen. „Wenn sich das nicht ändert“, sagte er, „wird das für einige Patienten ein Hindernis sein.“

Insgesamt stellte er fest: „Da die überwiegende Mehrheit der Patienten nichtinvasiv diagnostiziert werden kann und jetzt Behandlungsoptionen verfügbar sind, haben wir eine wahre Explosion bei der Zahl der diagnostizierten Patienten erlebt.“

„Aber wir wissen auch, dass die große Mehrheit … immer noch keine Diagnose erhält oder es bei der Diagnose enorme Verzögerungen gibt. Das Wichtigste, was wir für Patienten mit dieser Krankheit tun können, ist daher, die Menschen weiterhin darüber aufzuklären“, schloss Witteles.

Die Studie wurde von Neurimmune finanziert. Garcia-Pavia berichtet über Vortragshonorare von Pfizer, Bridgebio, Ionis Pharmaceuticals, AstraZeneca, NovoNordisk und Alnylam Pharmaceuticals, Beratungshonorare von Pfizer, Bridgebio, Neurimmune, Alnylam Pharmaceuticals, AstraZeneca, NovoNordisk, ATTRalus, Intellia, General Electric und Alexion sowie Forschungs-/Bildungsunterstützung für ihn Institution von Pfizer, Bridgebio, NovoNordisk, AstraZeneca, Intellia und Alnylam Pharmaceuticals. Witteles meldet keine relevanten finanziellen Beziehungen.

N Engl J Med. Online veröffentlicht am 20. Mai 2023. Zusammenfassung

Heart Failure Association der European Society of Cardiology (HFA-ESC) 2023. Präsentiert am 20. Mai 2023.

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