Laut einer neuen Studie der USC Leonard Davis School of Gerontology bietet eine bisher nicht identifizierte genetische Mutation in einem kleinen Protein einen erheblichen Schutz gegen die Parkinson-Krankheit und bietet eine neue Richtung für die Erforschung potenzieller Behandlungen.
Es wurde festgestellt, dass die Variante, die sich in einem mitochondrialen Mikroprotein namens SHLP2 befindet, einen hohen Schutz gegen die Parkinson-Krankheit bietet; Bei Personen mit dieser Mutation ist die Wahrscheinlichkeit, an der Krankheit zu erkranken, halb so hoch wie bei Personen, die sie nicht in sich tragen. Die Variante des Proteins ist relativ selten und kommt vor allem bei Menschen europäischer Abstammung vor.
Die Ergebnisse erscheinen am 3. Januar 2024 in der Zeitschrift Molecular Psychiatry.
SHLP2 wurde erstmals 2016 von Pinchas Cohen an der USC Leonard Davis School entdeckt und wird in den Mitochondrien der Zelle hergestellt. Frühere Untersuchungen des Cohen Lab ergaben, dass SHLP2 mit dem Schutz vor altersbedingten Krankheiten, einschließlich Krebs, verbunden ist und dass sich die Spiegel des Mikroproteins bei Patienten mit Parkinson-Krankheit ändern; Sie steigen, wenn der Körper versucht, der Pathologie der Parkinson-Krankheit entgegenzuwirken, schafft es jedoch oft nicht, mit fortschreitender Krankheit eine zusätzliche Produktion aufzubauen.
Diese neueste Erkenntnis baut auf der früheren mitochondrialen Forschung des USC-Teams auf und stellt einen Fortschritt an der Schnittstelle von Langlebigkeitswissenschaft, Präzisionsgesundheit und Mikroproteinentdeckung dar.
„Diese Studie erweitert unser Verständnis darüber, warum Menschen an Parkinson erkranken könnten und wie wir neue Therapien für diese verheerende Krankheit entwickeln könnten“, sagte Cohen, Professor für Gerontologie, Medizin und Biowissenschaften und leitender Autor der Studie. „Außerdem unterstreicht die Tatsache, dass sich die meiste Forschung mit gut etablierten Protein-kodierenden Genen im Zellkern befasst, die Relevanz der Erforschung mitochondrialer Mikroproteine als neuen Ansatz zur Prävention und Behandlung von Alterskrankheiten.“
Für diese Studie leitete die Erstautorin Su-Jeong Kim, außerordentliche wissenschaftliche Assistenzprofessorin für Gerontologie an der USC Leonard Davis School, eine Reihe von Experimenten, die die im Labor entwickelte Mikroprotein-Entdeckungspipeline nutzten, die mit einer Big-Data-gesteuerten Analyse zur Identifizierung beginnt Varianten, die an Krankheiten beteiligt sind. Tausende menschliche Probanden aus der Health & Retirement Study, der Cardiocular Health Study und der Framingham Heart Study wurden auf die SHLP2-Variante untersucht. Durch den Vergleich genetischer Varianten in der mitochondrialen DNA bei Patienten mit Parkinson-Krankheit und bei Kontrollpersonen fanden Forscher eine stark schützende Variante, die bei 1 % der Europäer vorkommt und das Risiko einer Parkinson-Krankheit um das Doppelte, auf 50 % des Durchschnitts, reduziert.
Als nächstes zeigten sie, dass diese natürlich vorkommende Variante zu einer Veränderung der Aminosäuresequenz und Proteinstruktur von SHLP2 führt. Bei der Mutation – einem Single Nucleotide Polymorphism (SNP) oder einer Änderung eines einzelnen Buchstabens im genetischen Code des Proteins – handelt es sich im Wesentlichen um eine „Gain-of-Function“-Variante, die mit einer höheren Expression von SHLP2 verbunden ist und außerdem das Mikroprotein stabiler macht . Ihren Erkenntnissen zufolge weist die SHLP2-Variante im Vergleich zum häufigeren Typ eine hohe Stabilität auf und bietet einen verbesserten Schutz vor mitochondrialer Dysfunktion.
Mithilfe gezielter Massenspektrometrietechniken konnte das Forschungsteam das Vorhandensein des winzigen Peptids in Neuronen identifizieren und fand heraus, dass SHLP2 spezifisch an ein Enzym in Mitochondrien namens Mitochondrienkomplex 1 bindet. Dieses Enzym ist lebenswichtig und es wurden Verschlechterungen seiner Funktion in Verbindung gebracht nicht nur zur Parkinson-Krankheit, sondern auch zu Schlaganfällen und Herzinfarkten.
Die erhöhte Stabilität der SHLP2-Variante führt dazu, dass das Mikroprotein stabiler an den Mitochondrienkomplex 1 bindet, den Rückgang der Enzymaktivität verhindert und so die mitochondriale Dysfunktion verringert. Die Vorteile der mutierten Form von SHLP2 wurden der Studie zufolge sowohl in In-vitro-Experimenten in menschlichen Gewebeproben als auch in Mausmodellen der Parkinson-Krankheit beobachtet.
„Unsere Daten verdeutlichen die biologischen Auswirkungen einer bestimmten Genvariante und die möglichen molekularen Mechanismen, durch die diese Mutation das Risiko für die Parkinson-Krankheit verringern kann“, sagte Kim. „Diese Erkenntnisse können die Entwicklung von Therapien leiten und einen Fahrplan für das Verständnis anderer Mutationen liefern, die in mitochondrialen Mikroproteinen gefunden werden.“
Kim SJ, Miller B, Hartel NG et al.
Eine natürlich vorkommende Variante von SHLP2 ist ein Schutzfaktor bei der Parkinson-Krankheit.
Mol Psychiatry, 2024. doi: 10.1038/s41380-023-02344-0
