Histonacetylierung und Transkriptionsfaktordynamik tragen zur Genexpression in der Gehirnentwicklung bei

Kein Mensch ist eine Insel, und auch kein Neuron ist eine Insel: Damit das Gehirn seine Arbeit richtig erledigen kann, sind komplexe, komplizierte Verbindungen zwischen und zwischen Gehirnzellen erforderlich. Nun haben Forscher aus Japan einen grundlegenden Mechanismus entdeckt, der Neuronen mitteilt, wann und wie sie diese Verbindungen herstellen müssen.

In der kürzlich veröffentlichten Studie „Repetitive CREB-DNA-Interaktionen an durch CBP vorgegebenen Genorten induzieren aktivitätsabhängige Genexpression in menschlichen kortikalen Neuronen“. ZellberichteForscher der Universität Osaka und des Shenzhen Bay Laboratory haben das Verhalten von Proteinen aufgeklärt, die mit Lernen und Gedächtnis in menschlichen Gehirnzellen zusammenhängen.

Im sich entwickelnden Gehirn stimuliert neuronale Aktivität die Expression von Genen, die für das Wachstum und die Bildung von Verbindungen von Gehirnzellen erforderlich sind. Ist dieser Prozess gestört, kann es zu Entwicklungsstörungen und psychiatrischen Störungen kommen.

„Der Transkriptionsfaktor cAMP Response Element Binding Protein (CREB) ist erforderlich, damit das Gehirn lernen und Erinnerungen bilden kann“, sagt der Hauptautor der Studie Yuri Atsumi. „Während bekannt ist, dass CREB und das CREB-Bindungsprotein (CBP) interagieren, um die Genexpression im sich entwickelnden Gehirn zu stimulieren, ist unklar, wie sich die neuronale Aktivität auf diese Interaktion auswirkt.“

Um dies zu untersuchen, verwendeten die Forscher eine hochentwickelte Mikroskopietechnik namens Einzelmolekül-Bildgebung, um die Bewegungen von CREB und CBP in menschlichen Gehirnzellen zu verfolgen.

„Die Ergebnisse waren sehr eindeutig“, erklärt Co-Senior-Autor Noriyuki Sugo. „Wir fanden heraus, dass die neuronale Aktivität die sich wiederholenden, langfristigen Interaktionen zwischen CREB und DNA sowie zwischen CREB und CBP deutlich steigerte.“

Diese Wechselwirkungen lockten die RNA-Polymerase II an, die die Genexpression aktiviert. Darüber hinaus entdeckten die Forscher, dass die Stellen, an denen CREB mit DNA interagierte, um die Genexpression zu fördern, eine vorherige durch CBP vermittelte Acetylierung erfordern.

„Diese Ergebnisse klären nicht nur den Mechanismus auf, der dem Lernen und dem Gedächtnis bei der Entwicklung des Gehirns zugrunde liegt, sondern bieten auch neue Einblicke in die Entstehung psychiatrischer Störungen“, sagt Co-Autor Nobuhiko Yamamoto.

Da es sich bei CBP um ein Gen handelt, das das Rubinstein-Taybi-Syndrom verursachen kann, bei dem Patienten geistige Behinderung und geistige Behinderung aufweisen, könnte die Inaktivierung des CBP-Proteins helfen, die Entstehung dieser Krankheit zu erklären. Die weitere Untersuchung der CREB-CBP-Wechselwirkungen in 3D-Gehirnmodellen könnte zusätzliche Einblicke in die in dieser Studie beobachteten Auswirkungen der neuronalen Aktivität liefern.