Forscher bringen zwei Gene mit der Raynaud-Krankheit in Verbindung

Forscher haben zwei Gene identifiziert, die möglicherweise zum Raynaud-Phänomen beitragen, einer Erkrankung, bei der sich Blutgefäße in den Extremitäten verengen und den Blutfluss einschränken.

Raynaud ist eine relativ häufige Erkrankung, von der 2–5 % der Gesamtbevölkerung betroffen sind. Obwohl Raynaud für manche lästig sein kann, kann es auch starke Schmerzen verursachen und Medikamente erfordern.

„Diese neu identifizierten Gene werden hoffentlich zu neuen Therapieoptionen führen“, sagte Maik Pietzner, PhD, Lehrstuhlinhaber für Gesundheitsdatenmodellierung am Precision Healthcare University Research Institute (PHURI) der Queen Mary University of London und Gruppenleiter in der Computational Medicine Group am Berliner Institut für Medizin Gesundheit an der Charité – Universitätsmedizin Berlin, Deutschland.

Pietzner leitete die Forschung zusammen mit Claudia Langenberg, MD, PhD, Direktorin von PHURI.

Die Studie wurde am 12. Oktober veröffentlicht Naturkommunikation.

Bisher größte genomische Studie von Raynaud

Die Forscher durchsuchten elektronische Krankenakten der britischen Biobank, einer großen Datenbank, die genetische und gesundheitliche Informationen zu einer halben Million Teilnehmer enthält. Sie identifizierten mehr als 5100 Personen mit Raynaud, von denen 68 % primäres Raynaud hatten. Diese Teilnehmer wurden mit mehr als 439.000 Kontrollpersonen ohne Raynaud verglichen.

In einer Sekundäranalyse verwendete das Team auch Gesundheitsakten der Genes & Health Study der Queen Mary University of London, die Gesundheitsinformationen zu Personen südasiatischer Abstammung enthalten.

Die Forscher identifizierten zwei Gene, die wahrscheinlich an Raynaud beteiligt sind. Der erste, ADRA2Akodiert für den adrenergen Alpha-2A-Rezeptor, der als Reaktion auf Stresshormone eine Vasokonstriktion kleiner Blutgefäße verursachen kann. Forscher vermuten seit langem, dass dieser Rezeptortyp an Raynaud beteiligt sein könnte, es gab jedoch Debatten darüber, welcher Rezeptor-Subtyp dafür verantwortlich ist.

„Unsere Entdeckung von Alpha-2A-Rezeptoren ist sehr interessant, da der Fokus schon immer auf Alpha-2C-Rezeptoren lag“, sagte Pietzner. „Es ist nur ein Buchstabe, aber es ist ein gewaltiger Unterschied in Bezug auf Biologie und Physiologie“, sagte er und könnte der Grund sein, warum Therapien, die auf 2C-Rezeptoren abzielen, unwirksam waren.

Die zweitstärkste Assoziation betraf den Transkriptionsfaktor IRX1. Über dieses Gen ist weniger bekannt, aber die uns vorliegenden Daten deuten darauf hin, dass es an der Regulierung der Erweiterung von Blutgefäßen beteiligt ist, bemerkte Pietzner.

„Es könnte ein Gleichgewicht zwischen den geben ADRA2A Feststellung, dass sie für die Verengung verantwortlich ist und die IRX1 Befund, der indirekt mit der Erweiterung dieser Gefäße infolge von Verengungen zusammenhängt. Beides zu haben, könnte erklären, warum diese anhaltenden Episoden der Gefäßverengung zu einem Sauerstoffverlust im Gewebe führen“, sagte er.

Da die Biobank-Kohorte europäisch ausgerichtet war, identifizierten Pietzner und Kollegen auch 400 Raynaud-Fälle bei britischen Personen bangladeschischer und pakistanischer Abstammung und konnten den Zusammenhang zwischen ihnen reproduzieren IRX1 und Raynaud. Daten zu ADRA2A waren nicht verfügbar.

Die identifizierten Gene stehen im Zusammenhang mit primärem Raynaud. Sekundäres Raynaud ist eine seltenere Form der Erkrankung, die zusammen mit Autoimmunerkrankungen wie Sklerodermie auftritt und im Allgemeinen schwerwiegender ist.

Laura Hummers, MD

Es wird seit langem vermutet, dass Raynaud eine genetische Komponente hat, da die Hälfte der Raynaud-Patienten ein anderes Familienmitglied mit der gleichen Erkrankung hat, sagte Dr. Laura Hummers, Co-Leiterin des John Hopkins Scleroderma Center in Baltimore. Sie war an der Studie nicht beteiligt.

“[The study] „ist die größte Studie dieser Art, die jemals durchgeführt wurde“, sagte sie, und die erste, die einen möglichen Mechanismus hinter dieser genetischen Assoziation aufzeigte.

Der wichtigste Genbefund, ADRA2A„deutet auf einen Rezeptor auf den Zellen hin, der den Tonus dieser Blutgefäße reguliert“, fuhr sie fort. „Es deutet darauf hin, dass es möglicherweise zu viele dieser Rezeptoren gibt oder dass sie überempfindlich sind. Irgendetwas an ihnen ist anders, was Patienten anfälliger für diese Erkältungsauslöser macht. Das zu wissen ist möglicherweise sehr wichtig, weil es Ihnen eine direkte Möglichkeit bieten könnte, einzugreifen.“ Wenn wahr.”

Neue therapeutische Wege

Die Erstbehandlung bei primärem Raynaud sind Verhaltensinterventionen, wie die Aufrechterhaltung der Körper- und Extremitätenwärme und die Vermeidung bestimmter gefäßverengender Medikamente, sagte Dr. Kimberly Lakin, Rheumatologin am Hospital for Special Surgery in New York City, die nicht an der Forschung beteiligt war. Zu diesen Medikamenten können rezeptfreie abschwellende Mittel und bestimmte Medikamente gegen Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung gehören.

Kimberly Lakin, MD

Wenn diese Verhaltensinterventionen nicht ausreichen, verschreiben Ärzte am häufigsten Kalziumkanalblocker. Diese Medikamente sind Vasodilatatoren, können aber für Menschen mit normalem oder bereits niedrigem Blutdruck ein Problem darstellen, sagte Lakin. Sie können auch Symptome wie Kopfschmerzen, geschwollene Beine, Verstopfung und andere Magen-Darm-Beschwerden verursachen.

Andere Medikamente wie Fluoxetin könnten ebenfalls als Spättherapie in Betracht gezogen werden, „aber die Wirksamkeit ist bei Raynaud ziemlich begrenzt“, sagte sie. „Sicherlich würden andere Medikamentenoptionen, die hilfreich wären und auf den Mechanismen von Raynaud basieren, unsere Fähigkeit, Patienten zu helfen, erweitern.“

Wie sich herausstellte, handelte es sich bei einem der in der Studie identifizierten Gene um ADRA2A„ist tatsächlich eines der am häufigsten von Medikamenten angegriffenen Gene“, sagte Pietzner. Denn die Erkenntnisse legen das nahe ADRA2A in Raynaud überexprimiert sei, könnte ein selektiver Inhibitor wie das Antidepressivum Mirtazapin ein vielversprechender Kandidat für die Umwidmung zur Behandlung von Raynaud sein, sagte er.

Einschränkungen bei der Analyse elektronischer Krankenakten

Sowohl Hummers als auch Lakin stellten fest, dass die Forschung, die Diagnosecodes aus Krankenakten zur Identifizierung von Fällen verwendet, einige Einschränkungen aufweist. Die Studie umfasste möglicherweise Patienten, bei denen Raynaud fälschlicherweise diagnostiziert wurde, obwohl sie möglicherweise an einer anderen Erkrankung litten. Patienten mit milderem Raynaud-Syndrom, die wegen der Erkrankung keinen Arzt aufgesucht haben, würden in der Studie ebenfalls nicht vertreten sein, sagte Lakin.

Die britische Biobank umfasst Personen überwiegend europäischer Abstammung, daher wäre eine Analyse, die diese Ergebnisse in einer vielfältigeren Population bestätigt, hilfreich, sagte sie.

Allerdings waren sich sowohl Lakin als auch Hummers einig, dass die Studie zum Verständnis der Mechanismen hinter Raynaud beiträgt. Obwohl die beiden identifizierten Gene mit dem primären Raynaud verknüpft waren, könnten die Ergebnisse der Studie möglicherweise auch auf sekundäres Raynaud zutreffen, sagte Hummers.

„Alles, was wir über das primäre Raynaud erfahren, könnte Auswirkungen auf Raynaud im weiteren Sinne haben“, bemerkte sie.

Hummers und Lakin gaben keine relevanten finanziellen Beziehungen bekannt. Pietzner hat eine Partnerschaftsfinanzierung für das MRC Clinical Pharmacology Training Scheme (kofinanziert von MRC und Roche, UCB, Eli Lilly und Novartis) sowie ein gemeinsam vom UK Engineering and Physical Sciences Research Council und AstraZeneca finanziertes Doktorandenstipendium erhalten. Pietzner erhält außerdem uneingeschränkte Bildungsstipendien für das UK Pharmacogenetics and Stratified Medicine Network von Bristol-Myers Squibb.

Nat Commun. Online veröffentlicht am 12. Oktober 2023. Volltext

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