FastOA-Initiative eröffnet neues Paradigma für OA-Therapieversuche

David Felson, MD, MPH, verlässt häufig die Rolle seines Arztes, um Patienten mit Osteoarthritis (OA) zu helfen. „Ich habe jetzt eine, die mich gebeten hat, ihrem Vermieter zu schreiben, damit sie eine Wohnung im Erdgeschoss bekommt, weil sie nicht in der Lage ist, die Treppen zu bewältigen“, sagte Dr. Felson, Professorin für Medizin und Epidemiologie an der Boston University.

Rheumatologen haben nicht viele Möglichkeiten, Patienten mit Arthrose zu behandeln, sagte Dr. Felson. Die wirksamsten Behandlungen sind NSAIDs. Obwohl sie einigermaßen wirksam seien, hätten sie viele Nebenwirkungen und seien nicht immer sicher in der Anwendung, sagte er.

Bewegung funktioniert auch, aber die Leute halten sich nach einer Weile nicht mehr daran. „Eine weitere nützliche Strategie besteht darin, Cortison-Injektionen in das betroffene Gelenk zu verabreichen, aber das hält nicht lange an, und ich denke, wir alle scheuen uns davor, es immer und immer wieder zu tun“, sagte Dr. Felson.

Manche sagen vielleicht: „Warum können sie nicht einfach einen Knieersatz bekommen?“ Viele Patienten wollen die Operation nicht und andere sind zu gebrechlich, um sich dafür zu qualifizieren. Sie sind auch nicht zu 100 % erfolgreich. Patienten berichten nach der Operation manchmal, dass sie immer noch Schmerzen haben.

Es besteht ein dringender Bedarf an wirksameren Therapien, sagte Dr. Felson, der an einem einzigartigen Ansatz arbeitet, um Patienten mit hohem OA-Risiko gezielt anzusprechen, indem er zwei spezifische Populationen untersucht, die eine Knieverletzung erleiden.

Bisherige klinische Studien sind gescheitert

Klinische Studien zum Testen von OA-Behandlungen sind auf einige Hindernisse gestoßen. Der Markt hierfür sei riesig und könne Millionen von Patienten zugute kommen, fuhr Dr. Felson fort.

Allerdings verfolgen nur sehr wenige große Pharmaunternehmen oder sogar Biotech-Unternehmen die Entwicklung von Behandlungen für Arthrose, da es viele kostspielige Fehlschläge gab. „Es hat sie waffenscheu gemacht“, bemerkte Dr. Felson.

„Ein Problem ist, dass Arthrose einen langen Krankheitsverlauf hat und es Jahrzehnte dauert, bis sie Fortschritte macht und Veränderungen sieht“, sagte Jason Kim, PhD, Vizepräsident für Arthroseforschung bei der Arthritis Foundation in Atlanta.

Das typische Zeitfenster für klinische Studien dauert nur 2–5 Jahre, was nicht ausreicht, um bei einer Krankheit wie Arthrose ausreichende Ergebnisse zu erzielen. Längere Prozesse seien unerschwinglich kostspielig, insbesondere für Unternehmen mit kurzfristigem Druck, sagte Dr. Kim.

In vielen dieser Studien werden auch krankheitsmodifizierende Medikamente bei Teilnehmern mit Arthrose eingesetzt, deren Zustand „zu weit fortgeschritten“ ist und die nicht mehr repariert werden kann. Wenn ältere Menschen mit Arthrose zum Arzt gehen, ist ihre Krankheit bereits weit fortgeschritten und möglicherweise nicht mehr umkehrbar oder gar nicht mehr aufzuhalten, sagte Dr. Felson.

Finden von Patienten mit VKB-Rekonstruktion mit „Schlechte Ergebnisse.“ ‘

Dr. Kim und Dr. Felson haben sich mit anderen Forschern zusammengetan, um einen neuen Ansatz zu testen. Dabei nutzen sie Menschen mit einer Rekonstruktion des vorderen Kreuzbandes (VKB) als Ausgangspunkt, um OA-Tendenzen Jahre vor deren Beginn aufzuspüren.

Wenn jemand einen Kreuzbandriss oder einen Meniskusriss erleidet, beginnt in vielen Fällen das Knie mit der Entwicklung einer Arthrose. Dieser Prozess kann jedoch 10 bis 20 Jahre oder manchmal sogar länger dauern.

„Wir können keine Studien durchführen, die so lange dauern“, sagte Dr. Felson. Es gibt jedoch einige Menschen, die nach diesen Verletzungen schnell an Arthrose erkranken. „Wenn wir diese Leute schnappen und sie in eine Studie einbinden können, in der wir Behandlungen testen, könnten wir wahrscheinlich herausfinden, welche Arten von Behandlungen wirksam wären“, erklärte Dr. Felson.

Die Herausforderung besteht darin, genügend Patienten mit VKB-Rekonstruktion mit schlechten Ergebnissen zu finden, um die Prävention und Behandlung von Arthrose effektiv zu untersuchen. Auch wenn das bedauerlich klingt, „ist es genau das, was wir brauchten“, sagte Dr. Felson.

Eine als MOON-Studie bekannte Längsschnittstudie, in der 2.340 Fälle von VKB-Rekonstruktionen verfolgt wurden, lieferte erste Hinweise und bildete eine Grundlage für zukünftige Forschungen. Felson und Dr. Kim haben gemeinsam mit dem leitenden Forscher Kurt Spindler, MD, die „MOON“-Kohorte für Menschen erstellt, die sich nach einem Kreuzbandriss einer Operation unterzogen haben, und haben sie ein Jahrzehnt lang begleitet.

Durch die MOON-Studie haben Spindler et al. konnten beurteilen, wie viele Menschen im Verlauf von 2, 6 und 10 Jahren an Arthrose erkrankten und wie viele unter Schmerzen litten.

„Damit konnten wir abschätzen, ob wir genug Menschen mit schlechten Ergebnissen haben würden, um zu sehen, ob wir genug Zahlen für die Behandlung bekommen könnten“, sagte Dr. Felson.

Klinische Studie zum Testen der FastOA-Kriterien

Die Arthritis Foundation, die die MOON-Studie zusammen mit den National Institutes of Health und der American Orthopaedic Society for Sports Medicine finanzierte, startete auf der Grundlage ihrer Ergebnisse die FastOA-Initiative.

FastOA wird definiert als „die schnelle Entwicklung von Arthrose bei Patienten, die eine schwere Gelenkverletzung erlitten haben“. Ein Kriterium für FastOA ist das höhere Alter. Bei 18- bis 25-Jährigen besteht im Allgemeinen kein hohes Verletzungs- oder Arthroserisiko. „Erst wenn Sie Ende 20 oder 30 sind, steigt Ihr Risiko wirklich deutlich an, genau wie das Risiko einer Arthrose“, sagte Dr. Felson.

Der andere Hauptrisikofaktor für FastOA sind Schmerzen. Es dauert normalerweise lange, bis Schmerzen nach einer VKB-Rekonstruktion auftreten. Viele Menschen haben nie Schmerzen. Bei einer Untergruppe von Menschen, die sich einer VKB-Rekonstruktion unterziehen, verschwinden die Schmerzen jedoch nie. „Die MOON-Daten zeigten uns, dass dies die Menschen sind, die später weiterhin Schmerzen haben und schneller an Arthrose erkranken“, fügte er hinzu.

Ausgestattet mit diesen Risikofaktoren planen Dr. Felson und Kollegen, FastOA in einer neuen klinischen Studie namens Post-Injury Knee Arthritis Severity Outcomes (PIKASO) anzuwenden, in der die Verwendung von Metformin, einem bekannten Diabetes-Medikament, an 500 Patienten getestet wird Es besteht ein hohes Risiko, nach einer ACL-Rekonstruktion eine posttraumatische Arthrose im Knie zu entwickeln.

Zwei Gruppen werden an der PIKASO-Studie teilnehmen, einer Initiative des Osteoarthritis Clinical Trials Network (OA-CTN) der Arthritis Foundation.

„Wenn Sie zum Zeitpunkt der VKB-Rekonstruktion Schmerzen haben, sind wir an Ihnen interessiert. Und wenn auch Sie keine Schmerzen haben, wenn Sie zu den älteren Menschen gehören, die eine VKB-Rekonstruktion benötigen, sind wir auch an Ihnen interessiert“, sagt Dr . Sagte Felson.

Personen im Alter von 25 bis 40 Jahren haben Anspruch auf die ältere Kategorie und Personen im Alter von 18 bis 40 Jahren auf die Schmerzgruppe. Es sei wichtig, jüngere Menschen in die Studie einzubeziehen, sagte Dr. Felson. Eine seiner Kolleginnen, eine Physiotherapeutin, wurde im späten Teenageralter durch eine Sportverletzung behindert. Jetzt, in ihren 30ern, ist sie durch Arthrose behindert und muss bis zu 15 Jahre warten, bis sie für einen Knieersatz in Frage kommt.

„Es ist eine gute Idee, dass wir uns auf die jüngeren Menschen konzentrieren, die sehr früh Arthrose entwickeln, für die wir ein paar Jahre lang keine chirurgischen Optionen für sie tun können“, sagte er.

Die gezielte Ausrichtung auf bestimmte Gruppen bedeute, dass über den Zeitraum der Studie weniger Patienten beobachtet werden müssten, was die Kosten senken werde, sagte Dr. Kim.

Metformin, ein beliebtes Diabetes-Medikament mit einem guten Sicherheitsprofil, sei eine ideale Behandlung für diese Studie, sagte Dr. Felson. Es wurde in mehreren Tiermodellen getestet und hat in allen diesen Modellen gezeigt, dass es vor Arthrose schützt.

Forscher werden bildgebende und biomechanische Messungen einsetzen, um Veränderungen in der Gelenkstruktur zu beurteilen. Acht Institutionen werden teilnehmen, darunter Mass General Brigham, das klinische Koordinierungszentrum der Studie, sowie die Cleveland Clinic und die University of North Carolina in Chapel Hill, die jeweils die Sammlung und Analyse von MRT-Daten sowie biomechanischen und funktionellen Bewertungen koordinieren werden.

„Positive Ergebnisse dieser Studie hätten das Potenzial, es Chirurgen zu ermöglichen, das Medikament sofort zu verschreiben, bevor sich ein Patient einer Operation unterzieht, um das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen oder sogar eine posttraumatische Arthrose vollständig zu verhindern“, heißt es in einer Erklärung der Arthritis Foundation.

‘Wir’ Ich mache einen Sprung ‘

PIKASO kommt nicht ohne Herausforderungen daher. „Hier lauern viele Gefahren“, räumte Dr. Felson ein.

Selbst bei Anwendung der FastOA-Risikofaktoren kann es sein, dass am Ende nicht genügend Menschen an Arthrose erkranken. „Wir könnten eine teure Studie mit 500 Personen durchführen und nicht genügend Menschen mit Arthrose finden, um eine Behandlung testen zu können“, sagte er.

Ein weiteres Risiko besteht darin, dass Metformin bei diesen Teilnehmern möglicherweise nicht zur Vorbeugung von Krankheiten wirkt. „Wir machen einen Schritt und hoffen, dass dieser Sprung klappt“, fügte Dr. Felson hinzu.

Ärzte außerhalb dieses Projekts hoffen, dass FastOA die Entwicklung neuer OA-Therapiestrategien erleichtern wird.

„Wir alle verstehen intuitiv, dass eine Gelenkverletzung unser Arthritisrisiko in 5, 10 Jahren, mit etwas Glück sogar 20 Jahren, erhöht“, sagte Dominik R. Haudenschild, PhD, Professor und Direktor der translationalen orthopädischen Forschung an der Houston Methodist Academic Institut.

Die meisten Patienten mit einem schmerzenden Gelenk können sich daran erinnern, wann eine Verletzung stattgefunden hat. Es sei sinnvoll, sich auf Behandlungen zu konzentrieren, die näher am Zeitpunkt der Verletzung liegen, bevor eine irreversible Krankheit auftritt, fügte er hinzu.

Die MOON-Forscher fanden heraus, dass Schmerzen bei Patienten mit VKB-Rekonstruktion keine Seltenheit sind, was sie zu einer ausgezeichneten Wahl für die Analyse macht, fuhr Dr. Haudenschild fort.

PIKASO könnte mit einigen Einschränkungen konfrontiert sein, insbesondere im Hinblick auf die Effektgröße – wie groß der Unterschied sein kann, den eine Behandlung in dem Moment bewirken kann, in dem eine Messung durchgeführt wird.

„Wenn wir eine frühere Erkrankung betrachten, ist die Schmerzintensität wahrscheinlich geringer, oder Schmerzen werden nicht so häufig empfunden, oder das Ausmaß der strukturellen Schädigung im Gelenk ist geringer“, erklärte er. Selbst eine perfekte Behandlung würde zum Zeitpunkt der Messung, die schwieriger zu messen sein kann, nur einen geringeren Unterschied machen.

„Aber ich gehe davon aus, dass viele der Einschränkungen wahrscheinlich überwunden werden können, indem sichergestellt wird, dass die richtigen Ergebnisse gewählt werden“, sagte er.

Nancy E. Lane, MD, Professorin für Medizin und Rheumatologie am UC Davis Health System, hofft, dass die Forschung Ärzte und Patienten besser über Kreuzbandrisse informieren wird. Sie sollten sich darüber im Klaren sein, „dass sich innerhalb weniger Monate nach einer VKB-Verletzung die Knochenstruktur um das Gelenk herum verändert und es zu Knorpelveränderungen kommt“, sagte Dr. Lane.

Während frühe Veränderungen nicht unbedingt zu Arthrose führen müssen, würden Patienten, die Gelenkschmerzen mit Aktivität oder Gelenkschwellungen entwickeln, von Aufklärung, zusätzlicher Bildgebung und einer Änderung ihrer Aktivitäten profitieren, um ein Fortschreiten zu verhindern, sagte sie.

„Hoffentlich werden wir innerhalb weniger Jahre über wirksame Behandlungen verfügen, um die Entwicklung von Knie-Arthrose zu verlangsamen oder umzukehren“, sagte Dr. Lane.

Die Rekrutierung der PIKASO-Studie soll Ende dieses Jahres oder Anfang 2024 beginnen.

Dr. Felson ist Vorstandsmitglied und ehemaliger und aktueller Preisträger der Arthritis Foundation. Dr. Kim ist Mitarbeiter der Arthritis Foundation. Dr. Haudenschild erhielt ein Stipendium der Arthritis Foundation und beteiligt sich an lokalen, regionalen und nationalen Aktivitäten der Arthritis Foundation. Dr. Lane machte keine Angaben.

Dieser Artikel erschien ursprünglich auf MDedge.com, einem Teil des Medscape Professional Network.