Die Geschichte bisher: Die drei Hauptbehandlungsformen für jeden Krebs sind Operation (Entfernung des Krebses), Strahlentherapie (Zuführung ionisierender Strahlung zum Tumor) und systemische Therapie (Verabreichung von Arzneimitteln, die auf den Tumor wirken). Chirurgie und Strahlentherapie wurden im Laufe der Zeit erheblich verfeinert – während die Fortschritte in der systemischen Therapie beispiellos waren. Eine neue Entwicklung an dieser Front, die derzeit weltweit die Aufmerksamkeit vieler Forscher auf sich zieht, ist die CAR-T-Zelltherapie.
Chemo- und Immuntherapie
Die früheste Form der systemischen Therapie war die Chemotherapie: Wenn sie verabreicht wird, wirkt sie aufgrund des schnellen, unregulierten Wachstums und der schlechten Heilungsmechanismen bevorzugt auf Krebszellen. Chemotherapeutika haben bescheidene Ansprechraten und erhebliche Nebenwirkungen, da sie zahlreiche Zelltypen im Körper beeinflussen.
Die nächste Stufe in seiner Entwicklung waren zielgerichtete Wirkstoffe, auch bekannt als Immuntherapie: Die Medikamente binden an spezifische Ziele auf dem Krebs oder in den Immunzellen, die das Wachstum oder die Ausbreitung des Tumors unterstützen. Diese Methode hat oft weniger Nebenwirkungen, da die Auswirkungen auf Nicht-Tumorzellen begrenzt sind. Es ist jedoch nur gegen Tumore wirksam, die diese Ziele exprimieren.
Was sind CAR T-Zellen?
T-Zell-Therapien mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) stellen einen Quantensprung in der Entwicklung der Krebsbehandlung dar. Im Gegensatz zu Chemotherapie oder Immuntherapie, die massenproduzierte injizierbare oder orale Medikamente erfordern, verwenden CAR-T-Zelltherapien die eigenen Zellen eines Patienten. Sie werden im Labor modifiziert, um T-Zellen, einen Bestandteil von Immunzellen, zum Angriff auf Tumore zu aktivieren.
Diese modifizierten Zellen werden dann wieder in den Blutkreislauf des Patienten infundiert, nachdem sie konditioniert wurden, um sich effektiver zu vermehren.
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Die Zellen sind noch spezifischer als zielgerichtete Wirkstoffe und aktivieren das Immunsystem des Patienten direkt gegen Krebs, wodurch die Behandlung klinisch wirksamer wird. Deshalb werden sie „lebende Drogen“ genannt.
Wie funktioniert es?
Bei der CAR-T-Zelltherapie wird dem Patienten Blut entnommen, um T-Zellen zu gewinnen – Immunzellen, die eine wichtige Rolle bei der Zerstörung von Tumorzellen spielen. Forscher modifizieren diese Zellen im Labor so, dass sie auf ihrer Oberfläche spezifische Proteine exprimieren, sogenannte chimäre Antigenrezeptoren (CAR): Sie haben eine Affinität zu Proteinen auf der Oberfläche von Tumorzellen. Diese Modifikation in der Zellstruktur ermöglicht es den CAR-T-Zellen, effektiv an den Tumor zu binden und ihn zu zerstören.
Herkömmliche Chemotherapie oder Immuntherapie umfasst Moleküle, die an den Tumor binden oder chemische Wege blockieren, die das Wachstum oder die Vermehrung des Tumors ermöglichen – aber das Immunsystem nicht direkt beeinflussen.
Der letzte Schritt bei der Zerstörung des Tumors ist seine Beseitigung durch das Immunsystem des Patienten.
Wenn es Anomalien im Immunsystem gibt oder wenn der Tumor einen Weg findet, ihm auszuweichen, widersetzt sich der Krebs diesen Medikamenten. Bei der CAR-T-Zelltherapie wird das Immunsystem aktiviert, wenn die modifizierten T-Zellen wieder in den Körper eingeführt werden, was eine allmähliche und anhaltende Tumorabtötung ermöglicht, wenn sich diese Zellen vermehren.
Wo wird es verwendet?
Ab heute ist die CAR-T-Zelltherapie für Leukämien (Krebserkrankungen, die von den Zellen entstehen, die weiße Blutkörperchen produzieren) und Lymphomen (die vom Lymphsystem ausgehen) zugelassen. Diese Krebsarten entstehen durch die unregulierte Reproduktion eines einzelnen Zellklons: Nach der krebsartigen Transformation eines einzelnen Zelltyps werden Millionen identischer Kopien produziert. Infolgedessen ist das Ziel für CAR-T-Zellen konsistent und zuverlässig.
Die CAR-T-Zelltherapie wird derzeit auch bei Patienten mit Krebserkrankungen eingesetzt, die nach einer anfänglich erfolgreichen Behandlung zurückgekehrt sind oder die auf frühere Kombinationen aus Chemotherapie oder Immuntherapie nicht angesprochen haben.
Seine Antwortrate ist variabel. Bei bestimmten Leukämien und Lymphomen liegt die Wirksamkeit bei bis zu 90 %, bei anderen Krebsarten dagegen deutlich darunter. Die potenziellen Nebenwirkungen sind ebenfalls erheblich, verbunden mit dem Zytokinfreisetzungssyndrom (eine weit verbreitete Aktivierung des Immunsystems und Kollateralschäden an den normalen Körperzellen) und neurologischen Symptomen (schwere Verwirrtheit, Krampfanfälle und Sprachstörungen).
Wie verbreitet ist seine Verwendung?
Die Komplexität der Herstellung von CAR-T-Zellen war ein Haupthindernis für ihre Verwendung. Die erste klinische Studie, die zeigt, dass sie wirksam sind wurde publiziert vor fast einem Jahrzehnt; die erste einheimisch entwickelte Therapie in Indien war erfolgreich durchgeführt erst 2021.
Auch der technische und personelle Aufwand zur Durchführung dieser Therapie ist beträchtlich. Behandlungen in den USA kosten mehr als eine Million Dollar. In Indien laufen derzeit Versuche, bei denen Unternehmen versuchen, CAR-T-Zellen zu einem Bruchteil der Kosten im eigenen Land herzustellen. Der vorläufige Ergebnisse ermutigend gewesen.
Die indische Perspektive
In Indien steht die Einführung einer neuen Therapie vor der doppelten Herausforderung von Kosten und Nutzen. Kritiker argumentieren, dass die Entwicklung von Einrichtungen in Indien überflüssig und/oder unangemessen sein könnte, da die CAR-T-Zelltherapie selbst dann, wenn sie billiger wird, für die meisten Inder unerschwinglich sein wird. Wer wohlhabend ist und die Therapie braucht, bekommt sie derzeit ohnehin im Ausland.
Dies ist zwar wahr, kann aber die richtige Antwort auf die falsche Frage sein. Der Zugang zum globalen Behandlungsstandard ist das Recht jedes Patienten; wie es erschwinglicher gemacht werden kann, kann der nächste Schritt sein. Ein erheblicher Teil der indischen Bevölkerung muss für ihre Behandlung eigene Kosten tragen, da der staatliche und private Versicherungsschutz minimal ist.
Investitionen in die Entwicklung dieser Technologien in Indien stellen die Hoffnung dar, dass wir, wie bei anderen anfänglich teuren Behandlungen wie der Roboterchirurgie, Skaleneffekte erzielen können: Die schiere Menge an Patienten in Indien hat das Potenzial, die Behandlungskosten zu senken.
Entwicklung von „Zelltherapien“
Das Interesse an der Technologie geht über die Bereitstellung von neuem Leben für Menschen mit Leukämie und Lymphomen hinaus. Bei soliden Tumoren – wie denen der Prostata, der Lunge, des Dickdarms und einiger anderer Organe – hat sich gezeigt, dass die CAR-T-Zelltherapie in der Lage ist, Patienten mit Tumoren zu heilen, die wieder aufgetreten sind oder mehrere Behandlungslinien umgangen haben.
Die Herausforderung bei der Nutzbarmachung dieser Techniken für solide Tumore bleibt erheblich. Dies sind sehr heterogene Krebsarten, denen ein konsistentes Ziel fehlt, an das CAR-T-Zellen binden können.
Fortschritte auf diesem Gebiet haben jedoch das Potenzial, eine Vielzahl neuer Behandlungen am Horizont freizusetzen, die als Zelltherapien bezeichnet werden. Dazu gehören personalisierte Impfstoffe gegen Krebs und tumorinfiltrierende Lymphozytentherapien (bei denen weiße Blutkörperchen, die den Tumor angreifen, extrahiert, modifiziert und dem Patienten wieder zugeführt werden).
Krebs entwickelt sich ständig weiter, um einer Behandlung zu entgehen; ebenso müssen wir ausgefeiltere Therapien mit möglichst wenigen Nebenwirkungen entwickeln. Zelltherapien halten dieses Versprechen und werden uns auch helfen, diese gefürchtete Krankheit und ihre Komplexität besser zu verstehen.
Dr. Narayana Subramaniam ist Leiterin der Abteilung für Kopf- und Hals-Onkologie, Sri Shankara Cancer Hospital and Research Centre, Bengaluru.
