Die von ELV-N34 betroffenen Regionen stehen in engem Kontakt mit der FAD-Tasche und der Grenzflächenzone. Die Ausrichtung der Peptide mit der Sekundärstruktur von TXNRD1 (Abb. S6 und Tabellen S6–S9) ließ sich in zwei Gruppen einteilen, die als Gruppe A (gelb) und Gruppe B (grün) angezeigt werden. Der obere linke Quadrant zeigt die Homodimer-3D-Wiedergabe (PDB-ID: 2ZZC), die durch Röntgenkristallographie erhalten wurde und auf NCBI verfügbar ist (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/icn3d/full.html?&mmdbid=). 76017&bu=1&showanno=1&source=full-feature). Der rechte obere und der linke untere Quadrant zeigen die hervorgehobenen Gruppen A und B (gelb bzw. grün) und der rechte untere Quadrant zeigt die gesamte von ELV-N34 betroffene Zone, die in der 3D-Darstellung als zusammenhängende Region erscheint. Kredit: Zelltod und Krankheit (2023). DOI: 10.1038/s41419-023-06334-6
Wissenschaftler am Neuroscience Center of Excellence der LSU Health New Orleans unter der Leitung von Nicolas Bazan, MD, Ph.D., Boyd-Professor und Direktor, haben einen neuen Mechanismus identifiziert, der ein Protein reguliert, das für das Zellüberleben wichtig ist. Es scheint vor übermäßigem oxidativem Stress zu schützen, der der Entwicklung neurodegenerativer Erkrankungen des Gehirns und der Augen vorausgeht. Die Ergebnisse werden in der Zeitschrift veröffentlicht Zelltod und Krankheit.
„Diese Entdeckung geht über die häufig untersuchte Transkriptionsmodulation hinaus und legt nahe, dass sie Auswirkungen auf den Schutz vor durch oxidativen Stress bedingten Krankheiten und die Verlängerung der Lebensdauer hat“, bemerkt Dr. Bazan, der auch Ernest C. und Ivette C. Villere-Lehrstuhl für Netzhautdegenerationen innehat Bollinger-Familienprofessor für Alzheimer-Krankheit. „Wir fanden heraus, dass Elovanoid-34 die Aktivität des Proteins TXNRD1 moduliert, das für die Auslösekaskade von oxidativem Stress von zentraler Bedeutung ist.“
Elovanoid-34 gehört zu einer Klasse von Molekülen im Gehirn, die vom Bazan-Labor entdeckt wurden und die Zell-zu-Zell-Kommunikation und neuroinflammatorische Immunaktivität als Reaktion auf Verletzungen oder Krankheiten synchronisieren. Elovanoide sind bioaktive chemische Botenstoffe aus Omega-3, sehr langkettigen mehrfach ungesättigten Fettsäuren. Sie werden bei Bedarf freigesetzt, wenn Zellen beschädigt oder gestresst sind.
Oxidativer Stress entsteht, wenn ein Ungleichgewicht zwischen freien Radikalen und antioxidativen Abwehrkräften besteht, um diese zu entgiften. Es kann zu Zell- und Gewebeschäden und der Entstehung von Krankheiten führen.
Das Forschungsteam, zu dem auch Wissenschaftler des Schweizer Unternehmens Biognosys AG gehörten, identifizierte die von Elavamoid-34 betroffenen Proteine. Mithilfe der Proteomik untersuchten sie 130.000 Proteinsequenzen, die 4.749 Proteinen entsprachen, und stellten fest, dass sich bei Kontakt mit Elovanoid-34 nur eines davon in seiner Struktur veränderte.
Forscher fanden heraus, dass TXNRD1 ein entscheidender Bestandteil des Antioxidanssystems Glutathion ist und auf einen Regulator der Ferroptose, einer Art Zelltod, abzielt. Dies ist insbesondere bei der altersbedingten Makuladegeneration der Fall, bei der die Stützzellen der Photorezeptoren des Lichts in der Netzhaut übermäßigem oxidativem Stress unterliegen.
Diese Zellen, sogenannte retinale Pigmentepithelzellen (RPE), können durch Elovanoid-34 vor dem Tod gerettet werden, wodurch die Neurodegeneration der Netzhaut und die Blindheit gestoppt werden. Die aktuelle Studie verwendet menschliche RPE-Zellen, die im Bazan-Labor entwickelt wurden.
„Diese bahnbrechende Entdeckung eröffnet neue therapeutische Wege für verschiedene Pathologien und fördert eine erfolgreiche Alterung des Nervensystems“, schließt Dr. Bazan.
Zu den Co-Autoren des LSU Health New Orleans Neuroscience Center gehörten auch Dr. Jorgelina Calandria, Surjyadipta Bhattacharjee, Sayantani Kala-Bhattacharjee und Pranab K. Mukherjee. Zu den Co-Autoren der Biognosys AG gehören Yuehan Feng, Jacob Vowinckel und Tobias Treiber.
„Die vorliegende Entdeckung eröffnet eine neue Dimension für das Verständnis des komplexen multifaktoriellen Prozesses des Alterns“, fügt Dr. Bazan hinzu. „Der allmähliche Funktionsabfall im Alter führt zu übermäßigem oxidativem Stress, der durch Komorbiditäten wie Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen noch verstärkt wird. Tatsächlich zeigt die vorliegende Entdeckung einen klaren Zusammenhang, da Elovanoide auch auf die Seneszenz neuronaler Zellen und die epigenetische Signalübertragung abzielen.“
„Insgesamt eröffnet das Protein, von dem jetzt entdeckt wurde, dass es eine Stelle ist, an der Gehirn und Netzhaut (und wahrscheinlich auch andere Organe) durch Elovanoide geschützt werden, Möglichkeiten für gezielte Therapeutika gegen altersbedingte Krankheiten, Schlaganfall, ALS und traumatische Hirnverletzungen sowie zur Erhaltung der Gesundheit , erfolgreiches Altern.“
Mehr Informationen:
Jorgelina M. Calandria et al., Elovanoid-N34 moduliert TXNRD1 als Schlüssel zum Schutz vor Krankheiten, die durch oxidativen Stress verursacht werden. Zelltod und Krankheit (2023). DOI: 10.1038/s41419-023-06334-6
Zur Verfügung gestellt von der Louisiana State University
Zitat: Entdeckung könnte neue therapeutische Wege für degenerative Erkrankungen des Gehirns und des Auges eröffnen (2023, 18. Dezember), abgerufen am 19. Dezember 2023 von https://medicalxpress.com/news/2023-12-discovery-therapeutic-avenues-degenerative-diseases. html
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