Die Co-CEOs von Amylyx Pharmaceuticals mit Sitz in Cambridge, Massachusetts, sagten letzte Woche, sie würden die Werbung für Relyvrio – das letztes Jahr mehr als 380 Millionen US-Dollar einbrachte – freiwillig einstellen und erwägen, es vom Markt zu nehmen. Amylyx verlor sofort 80 Prozent seines Börsenwerts von einer Milliarde US-Dollar. Das Scheitern war ein schwerer Schlag für die Gemeinschaft derjenigen, die an ALS leiden, einer unheilbaren Krankheit, die tötet, indem sie die Fähigkeit des Körpers, sich zu bewegen, zu sprechen und letztendlich zu atmen, zunehmend einschränkt.
Die Folge beleuchtet die qualvollen Entscheidungen der US-amerikanischen Food and Drug Administration bei Arzneimitteln, die verzweifelten Patienten eine Chance auf ein längeres Leben geben könnten, denen aber die überzeugenden Beweise aus zwei strengen Studien fehlen, die normalerweise erforderlich sind. Die Behörde hat in den letzten Jahren einen flexiblen Ansatz verfolgt, um Medikamente für besonders verheerende Erkrankungen wie ALS, Alzheimer und Duchenne-Muskeldystrophie zuzulassen, eine tödliche Krankheit, die zum Muskelschwund bei kleinen Jungen führt.
Kritiker sagen, die FDA habe das Pendel zu weit ausgeschlagen und Medikamente zugelassen, obwohl ihre eigenen Mitarbeiter und externen Experten Bedenken hinsichtlich ihrer Wirksamkeit hatten.
„Wenn sie die Standards für ein Produkt senken, so dringend notwendig es auch sein mag, hat es die Tendenz, als Modell zu dienen“, sagte Diana Zuckerman, Präsidentin des gemeinnützigen National Center for Health Research.
„Die FDA ist sich bewusst, dass es wie bei so vielen verheerenden neurologischen Erkrankungen einen erheblichen ungedeckten medizinischen Bedarf an sicheren und wirksamen Behandlungen für ALS gibt“, heißt es in einer Erklärung der Behörde. „Alle unsere Entscheidungen basieren auf wissenschaftlichen Erkenntnissen und einer umfassenden Prüfung der Daten in jeder Anwendung“, darunter auch Relyvrio, hieß es.
Jedes Mal, wenn die FDA von ihren typischen Anforderungen für die Zulassung eines Arzneimittels abweicht, haben Unternehmen und Befürworter die Möglichkeit, ähnliche Überlegungen anzustellen, sagen Kritiker der Praxis, obwohl nicht klar ist, wie viel Gewicht solche Einsprüche bei Behördenvertretern haben.
Bei einer FDA-Sitzung im vergangenen Mai plädierte ein Patientenvertreter dafür, dass die Behörde eine Gentherapie zur Behandlung von Duchenne genehmigen sollte, und sagte, die Behörden hätten im Vormonat Flexibilität bei der Zulassung eines ALS-Medikaments gezeigt. Das von Biogen hergestellte ALS-Medikament hatte in einer klinischen Studie seine Ziele nicht erreicht, zeigte aber vielversprechende Ergebnisse bei der Reduzierung von Nervenschäden. Ein unabhängiges Expertengremium stimmte mit 8 zu 6 Stimmen für die Zulassung der Duchenne-Therapie, obwohl einige, die mit „Ja“ stimmten, noch Zweifel hegten.
„Wir befinden uns immer noch in einem Bereich, in dem große Unsicherheit herrscht“, sagte Peter Marks, Direktor des Center for Biologics Evaluation and Research der FDA, nach der Abstimmung im letzten Jahr. „Wir werden das jetzt zurücknehmen und etwas tun, was wir bei der FDA jeden Tag tun müssen“, fügte er hinzu, „die Unsicherheit zu meistern.“
Die FDA genehmigte die von Sarepta Therapeutics hergestellte Duchenne-Therapie, obwohl die Mitarbeiter der Behörde Bedenken hinsichtlich ihrer Sicherheit und Wirksamkeit hatten.
Tracy Sorrentino, eine Sprecherin von Sarepta, sagte: „Wir glauben, dass die Gesamtheit der Beweise die Schlussfolgerung stützt, dass Elevidys“ – seine Gentherapie – „den Verlauf von Duchenne verändert.“
Allison Murphy, eine Sprecherin von Biogen, sagte, ihre Forschung habe Beweise dafür gefunden, dass ihr Medikament das Fortschreiten von ALS verlangsame, und zitierte letzten Monat eine positive Stellungnahme eines Ausschusses der Arzneimittelregulierungsbehörde der Europäischen Union.
Caleb Alexander, ein Johns Hopkins-Internist, der 2022 im Beratungsgremium der FDA für Relyvrio tätig war, erinnerte sich an Befürworter, die im Jahr zuvor die Zulassung eines Alzheimer-Medikaments, Aduhelm, durch die Behörde zur Sprache gebracht hatten, obwohl ein Expertengremium dies abgelehnt hatte. „Die Leute sagten ausdrücklich: ‚Sie haben enorme regulatorische Flexibilität gezeigt.‘ [Aduhelm], wie Sie es haben sollten. „Machen Sie hier das Richtige“, sagte Alexander, der gegen die Genehmigung von Relyvrio stimmte.
„Die FDA macht enorm viel richtig“, fügte Alexander hinzu. Dennoch sagte er: „Ich denke, es besteht ein echtes Risiko, dass die Nachsicht, die einem Produkt entgegengebracht wird, die Nachsicht, die einem anderen Produkt entgegengebracht wird, verstärkt, und mit der Zeit kommt es zu einer allmählichen Schwächung der Beweisstandards.“
Klee und Cohen wiederum sagten, sie hätten in ihren 30ern viele Menschen getroffen, bei denen ALS mit kleinen Kindern diagnostiziert wurde, und behaupteten, dass es falsch wäre, eine Behandlung vorzuenthalten, die ihnen mehr Zeit verschaffen könnte.
„In zehn von zehn Fällen war dies der richtige Weg“, sagte Cohen am Montag in einem Interview. „Manchmal funktioniert die Wissenschaft nicht ganz so, wie man es sich erhofft.“
Ice Bucket Challenge zur FDA-Zulassung
Cohen, 32, und Klee, 33, waren Studenten an der Brown University, als sie eine Idee hatten, das Absterben von Gehirnzellen zu bekämpfen. Sie nahmen schließlich ALS ins Visier, eine unheilbare Diagnose, mit der in den Vereinigten Staaten jedes Jahr etwa 6.000 Patienten diagnostiziert werden.
Das Duo beeilte sich, Mentoren zu finden, und engagierte Kontakte wie den College-Freund von Klees Mutter, um einem prominenten Professor eine Vorstellung zu vermitteln, erinnerten sie sich in einem Interview im Januar. Sie erlebten demütigende Momente, etwa als einem potenziellen Unterstützer klar wurde, dass sich sein Büro in Cambridge in einem Wohngebiet befand, und er fragte: „Sind Sie in einer Wohnung?“ Sie waren.
Klee und Cohen erhielten Auftrieb durch ein virales Social-Media-Phänomen im Jahr 2014, bei dem Menschen sich selbst oder andere mit Eiswasser übergossen und dies filmten, um Geld für ALS zu sammeln. Die ALS Association gewährte ihnen einen Zuschuss aus dem Erlös dieser Kampagne.
„Die Ice Bucket Challenge ist einer der Gründe, warum wir hier sind“, sagte Klee im Januar.
Ihre Forschung im Wohnheim entwickelte sich zu einem löslichen Pulver, das darauf abzielte, Neuronen bei Menschen mit ALS zu schützen, indem es zellulären Stress und Funktionsstörungen reduzierte. Laut einem Artikel im New England Journal of Medicine ergab eine klinische Studie mit 137 Teilnehmern, dass diejenigen, die das Medikament erhielten, über einen Zeitraum von 24 Wochen einen um 25 Prozent langsameren Rückgang bei Aktivitäten wie Gehen und Sprechen aufwiesen als eine Placebogruppe. Eine anschließende Datenanalyse ergab, dass Teilnehmer, die das Medikament einnahmen, im Durchschnitt etwa 10 Monate länger lebten als eine Kontrollgruppe.
In den meisten Fällen würde die Studie mit Amylyx die FDA nicht zufriedenstellen. Die Behörde benötigt in der Regel überzeugende Beweise aus zwei klinischen Studien mit Hunderten von Teilnehmern, um die Zulassung eines Arzneimittels in Betracht zu ziehen. Die Richtlinien erlauben aber auch, dass in bestimmten Fällen ein einziger Versuch ausreichen kann, um die Wirksamkeit eines Arzneimittels nachzuweisen.
Um eine solche Entscheidung zu treffen, wägt die Agentur die „Überzeugungskraft“ der Studie und die „Schwere der Krankheit“ ab – insbesondere, wenn es an guten Behandlungsmöglichkeiten mangelt. Die FDA hatte zu diesem Zeitpunkt nur zwei weitere Medikamente gegen ALS zugelassen und ließ in beiden Fällen ein gewisses Maß an Flexibilität zu.
Im März 2022 stimmte ein Ausschuss externer Experten, die die FDA beraten, mit 6 zu 4 Stimmen dafür, dass es für Amylyx an Beweisen für die Wirkung seines Medikaments mangele. Die Mitarbeiter der Agentur stellten außerdem fest, dass das positive Ergebnis der Studie „nicht besonders überzeugend“ sei, und äußerten weitere Bedenken hinsichtlich der Analyse des Unternehmens.
Aber außerhalb der behördlichen Überprüfung übten ALS-Patienten und -Befürworter Druck auf die FDA aus, schneller vorzugehen und nach eigenem Ermessen mehr Therapien zu genehmigen – selbst wenn dies bedeutete, ein Sicherheitsrisiko für einen möglicherweise bescheidenen Nutzen in Kauf zu nehmen. Die FDA unternahm den ungewöhnlichen Schritt, im September 2022 eine zweite Sitzung des Beratungsausschusses abzuhalten, um zusätzliche Daten von Amylyx zu prüfen, die emotional rohe Aussagen hervorbrachten.
Bei Brian Wallach, einem Mitarbeiter im Weißen Haus unter Obama, wurde ALS am selben Tag diagnostiziert, als er und seine Frau ihre zweite Tochter aus dem Krankenhaus nach Hause brachten. Er wandte sich mit seiner eigenen, kaum verständlichen Stimme an das Komitee, bevor ein Freund die Vorlesung seiner Erklärung übernahm.
„Ich bin ein 41-jähriger Vater von 5- und 7-jährigen Mädchen“, las der Freund. „Anstatt zu denken, dass Sie mich beschützen, möchte ich, dass Sie die Genehmigung empfehlen, damit ich die Chance habe zu leben.“
Die Überprüfung durch die FDA-Mitarbeiter hatte die Wirksamkeit des Arzneimittels in Frage gestellt. Doch dieses Mal stimmte der Beratungsausschuss mit 7:2 dafür.
Amylyx hatte einen größeren, längerfristigen Versuch gestartet. Doch die FDA wartete nicht auf die Ergebnisse und genehmigte Relyvrio im Herbst 2022.
„Sie brauchen immer noch eine Lösung“
Es bestand für Amylyx keine Verpflichtung, seinen größeren Versuch fortzusetzen, aber es kam dazu.
„Wenn Sie an ein Medikament glauben, sollten Sie keine Angst davor haben, es zu studieren“, sagte Cohen im Januar-Interview.
Als die Ergebnisse weniger als zwei Monate später vorlagen, zeigte sich, dass der Nutzen nicht einmal so zuverlässig war wie ein Münzwurf. Die Nachricht verblüffte die Gründer von Amylyx, einige Wall-Street-Analysten und ALS-Befürworter.
„Es kann nicht genug betont werden, wie schmerzhaft diese Erkenntnisse für Menschen mit ALS sind, die nach Hoffnung und Optionen suchen“, sagte Andrea Goodman, CEO von I AM ALS, der von Wallach und seiner Frau gegründeten Interessenvertretung. Wallach fügte in einer Erklärung hinzu: „Wir sind Amylyx für ihre Transparenz dankbar.“
Sheri Strahl, Präsidentin des ALS Network, nannte Relyvrios Scheitern „einen großen Rückschlag“, sagte jedoch, dass „jeder Scheitern uns hilft, uns besser auf das zu konzentrieren, was tatsächlich funktionieren könnte.“ Sie fügte hinzu: „Selbst in Momenten wie diesen gibt es Grund zur Hoffnung.“
Umer Raffat, Analyst bei Evercore ISI, drängte Cohen und Klee zu einem Telefonat, nachdem Amylyx die Relyvrio-Ergebnisse bekannt gegeben hatte. „Sind Sie zu 1.000 Prozent sicher“, fragte er, dass keine Gruppe von Teilnehmern der Studie ein Ergebnis zeigte, das eine Weiterverfolgung verdiente?
„Die Gesamtergebnisse sind eindeutig“, antwortete Klee laut einer von S&P Global Market Intelligence zusammengestellten Abschrift.
Der Wert der Aktien von Klee und Cohen am Unternehmen sank von jeweils über 50 Millionen US-Dollar auf etwa 10 Millionen US-Dollar, sie sagten jedoch, dass sie sich weiterhin auf die ALS-Community konzentrierten.
„So schwer es für uns auch sein mag, ich kann mir nicht einmal vorstellen, wie es für jemanden mit ALS und seine Familie ist, die Nachrichten zu lesen“, sagte Klee.
Amylyx entwickelt weitere ALS-Medikamente. „Möglicherweise wird Relyvrio letztendlich nicht die Lösung für Menschen sein, die mit ALS leben“, sagte Cohen. „Sie brauchen immer noch eine Lösung.“
