Das Magazin „Nature“ veröffentlicht eine Studie zu einer möglichen genetischen Korrekturbehandlung Timothy-Syndrom, eine schwere neurologische Entwicklungskrankheit. Die Technik wurde an Gehirnorganoiden (Stammzell-basierten Modellen) getestet. Die Ergebnisse verdeutlichen den Wert stammzellmodellbasierter Ansätze zum Testen therapeutischer Strategien für derzeit unbehandelbare Erkrankungen.
Das Timothy-Syndrom wird durch ein defektes Gen auf Chromosom 12 verursacht und ist äußerst selten. mit nicht mehr als 70 diagnostizierten Fällen. Kinder mit dieser Störung überleben selten bis ins späte Jugendalter. Sie wird durch eine Mutation im Gen verursacht, das für eine Art Kalziumkanal kodiert – ein Protein, das eine Pore enthält, die sich selektiv öffnet oder schließt bzw. den Kalziumfluss durch Zellmembranen ermöglicht oder blockiert. Während ein herausragendes Merkmal – eine schwere Herzfehlfunktion – mit einem Herzschrittmacher behandelt werden kann, leiden die meisten Kinder mit Timothy-Syndrom lebenslang an Hirnstörungen, darunter Autismus, Epilepsie und Schizophrenie.
Das CACNA1C-Gen, das Proteine (Kalziumkanäle) kodiert, die an der zellulären Kalziumsignalisierung beteiligt sind, wurde bereits zuvor mit dieser Pathologie in Verbindung gebracht und könnte ein therapeutisches Ziel sein.
Im Jahr 2011 begann das Team von Sergiu Pașca von der Stanford Medicine University (USA) mit der Entwicklung einer dreidimensionalen Methode, um die Einschränkungen der zweidimensionalen Kultur zu überwinden, und führte zu Gehirnorganoiden, die einen Teil der menschlichen Gehirnstruktur nachbilden. Mithilfe dieser Organoide lässt sich die Entwicklung des menschlichen Gehirns über mehrere Jahre hinweg in Echtzeit beobachten.
Später schufen Pasca und sein Team Assembloide, indem sie Organoide verschmolzen, um natürliche neuronale Verbindungen nachzuahmen. Sie fanden heraus, dass bei vom Timothy-Syndrom abgeleiteten Assembloiden die wandernden Interneurone abnormal waren und die Signalübertragung im Gehirn beeinträchtigten. Im Jahr 2022 transplantierte Pasca menschliche kortikale Organoide in neugeborene Ratten und beobachtete dabei die erfolgreiche Integration menschlicher Neuronen in die Rattengehirne.was Auswirkungen auf die Erforschung und Behandlung neuropsychiatrischer Erkrankungen haben könnte.
„Wir haben viel über das Timothy-Syndrom gelernt, indem wir Organoide und Assembloide untersucht haben, die in einer Schale aufbewahrt wurden“, sagt Pasca. „Aber erst mit der Transplantation konnten wir diese Unterschiede in Bezug auf die neuronale Aktivität erkennen.“
Die meisten Kinder mit Timothy-Syndrom leiden lebenslang an Hirnstörungen, darunter Autismus, Epilepsie und Schizophrenie.
Dank Gehirnorganoiden (dreidimensionales Gehirngewebe aus menschlichen Stammzellen) können nun Interventionen getestet werden, die auf bestimmte Zelltypen abzielen, die von bestimmten Krankheiten betroffen sind, da sie Krankheiten gut reproduzieren und menschliche Reaktionen auf Behandlungen vorhersagen können Sie können die Entwicklung wirksamer Therapien ermöglichen.
defektes Gen
Das Team von Sergiu Pașca hat eine Strategie entwickelt, die auf einen Teil des CACNA1C-Gens abzielt, um die Expression eines negativ funktionierenden Mutantenkanals zu reduzieren.
In dieser neuen Arbeit demonstrierten sie im Prinzip die Fähigkeit von Antisense-Oligonukleotiden (ASOs), die grundlegenden Defekte zu korrigieren, die zum Timothy-Syndrom führen, indem sie die Produktion des Kalziumkanals in Richtung einer anderen Form des Gens lenken, die die verursachende Mutation nicht trägt der Zustand.
Sie erklären in ihrer Arbeit, dass die Verwendung von ASOs die Produktion der funktionalen und nicht der fehlerhaften Form dieses Kanals steuern soll die nachteiligen Auswirkungen des Mangels rückgängig gemacht: Die interneuronale Migration verlief ähnlich wie in gesunden Gehirnen und die veränderten elektrischen Eigenschaften des Kalziumkanals normalisierten sich wieder. Diese therapeutische Korrektur wurde im Labor und in Transplantationsexperimenten an Ratten nachgewiesen, was darauf hindeutet, dass dieser therapeutische Ansatz in einem lebenden Organismus funktionieren könnte.
Anwendungen können über diese seltene genetische Störung hinaus auch auf andere Formen von Autismus, Schizophrenie, bipolarer Störung usw. ausgedehnt werden.
Pasca sucht weltweit nach Trägern des genetischen Defekts, um eine klinische Studie an der Stanford Medicine durchzuführen, um die Sicherheit und das therapeutische Potenzial von ASOs bei der Linderung der pathologischen Merkmale des Timothy-Syndroms zu testen.
„Wir führen auch aktiv Gespräche mit anderen Wissenschaftlern, Klinikern auf diesem Gebiet und Ethikern darüber, wie wir am besten vorankommen und diesen therapeutischen Ansatz sicher in die Klinik bringen können“, sagt er.
Darüber hinaus könnten sich die Anwendungen von Pascas Forschung zum Timothy-Syndrom weit über diese seltene genetische Störung hinaus auf andere Formen von Autismus, Schizophrenie und noch mehr Erkrankungen erstrecken.
Pasca fügt hinzu, dass der beim Timothy-Syndrom mutierte Kalziumkanal tatsächlich „im Zentrum“ mehrerer neuropsychiatrischer Erkrankungen steht, darunter Schizophrenie und bipolare Störung.
