Patienten mit einer Ejektionsfraktion (EF) von mehr als 40 %, die sich nach einer kürzlichen Verschlechterung oder einer De-novo-Herzinsuffizienz (HF) stabilisiert hatten, zeigten unter Sacubitril über 8 Wochen eine stärkere Reduktion der natriuretischen Peptide, eine geringere Verschlechterung der Nierenfunktion, aber eine höhere Hypotonierate -Valsartan (Entresto) vs. Valsartan (Diovan) in der PARAGLIDE-HF-Studie.
Eine Untergruppenanalyse zeigte Hinweise auf einen größeren Behandlungseffekt bei Patienten mit einer EF von 60 % oder weniger, sagte Robert Mentz, MD, vom Duke Clinical Research Institute, Durham, North Carolina.
Mentz präsentierte die Ergebnisse am 21. Mai auf dem wissenschaftlichen Kongress der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie „Heart Failure 2023“. Die Studie wurde gleichzeitig auch online im veröffentlicht Zeitschrift des American College of Cardiology.
„Die nächsten Schritte umfassen eine weitere Bewertung der kardiovaskulären und renalen Vorteile sowie eine weitere Untersuchung der von uns beobachteten symptomatischen Hypotonie“, sagte Mentz theheart.org | Medscape-Kardiologie.
In der Zwischenzeit sagte er: „Ärzte sollten sich dieser neuen Daten bewusst sein – insbesondere der schrittweisen Verringerung des natriuretischen Peptidspiegels im Vergleich zu Valsartan und der potenziellen Vorteile bei kardiovaskulären und renalen Ereignissen“, insbesondere bei Patienten mit einer EF von >40 % ≤60 %.
Größerer Nutzen für EF >40 % bis <60 %
PARAGLIDE-HF war eine doppelblinde, randomisierte kontrollierte Studie mit 466 Patienten mit einer EF von >40 %, die innerhalb von 30 Tagen nach einer Verschlechterung des HI-Ereignisses aufgenommen wurden. Das Durchschnittsalter betrug 71 Jahre, 52 % waren Frauen und 22 % waren Schwarze.
Die Studie war eine Folgestudie zu PARAGON-HF, die gezeigt hatte, dass Sacubitril-Valsartan bei Patienten mit einer EF ≥ 45 % im Vergleich zu Valsartan nicht zu einer signifikant geringeren Rate an Gesamthospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz oder Todesfällen aus kardiovaskulären Ursachen führte.
Der primäre Endpunkt für PARAGLIDE war die zeitlich gemittelte proportionale Veränderung von NT-proBNP vom Ausgangswert bis Woche 4 und 8, wie in der PIONEER-HF-Studie. Diese Studie zeigte, dass der Angiotensin-Rezeptor/Neprilysin-Inhibitor (ARNI) bei Patienten, die wegen akuter dekompensierter Herzinsuffizienz mit reduzierter EF (<40 %) ins Krankenhaus eingeliefert wurden, zu einer stärkeren Verringerung der NT-proBNP-Konzentration führte als der Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARB).
In ähnlicher Weise war bei PARAGLIDE die zeitlich gemittelte Reduktion von NT-proBNP unter Sacubitril-Valsartan größer, mit einem Änderungsverhältnis von 0,85 (15 % stärkere Reduktion).
Ein sekundäres hierarchisches Ergebnis für PARAGLIDE unter Verwendung der Siegquote bestand aus a) Zeit bis zum kardiovaskulären Tod, b) Anzahl und Zeitpunkt der Herzinsuffizienz-Krankenhauseinweisungen, c) Anzahl und Zeitpunkt dringender Herzinsuffizienzbesuche und d) zeitlich gemittelter proportionaler Änderung der NT -proBNP vom Ausgangswert bis zur 4. und 8. Woche.
Das hierarchische Ergebnis begünstigte Sacubitril-Valsartan, war jedoch nicht signifikant (unübertroffene Siegquote 1,19).
Wie bereits erwähnt, reduzierte Sacubitril-Valsartan im Vergleich zu Valsartan die Verschlechterung der Nierenfunktion (Odds Ratio 0,61), erhöhte jedoch die symptomatische Hypotonie (OR 1,73).
„Wir werden daran arbeiten, die beobachteten Hypotonie-Ereignisse besser zu charakterisieren, um die Patienten mit einem höheren Risiko zu identifizieren und mehr Klarheit über den Zeitpunkt und die Auswirkungen dieser Ereignisse zu schaffen“, sagte Mentz theheart.org | Medscape-Kardiologie.
Das Team geht davon aus, dass solche Ereignisse durch die Optimierung des Volumenstatus und der Hintergrundtherapien, die üblicherweise zur Behandlung von Bluthochdruck bei diesen Patienten eingesetzt werden, verhindert werden können.
„Zum Beispiel“, schlug Mentz vor, „könnten Kalziumkanalblocker wie Amlodipin bei Patienten mit niedrigerem Ausgangsblutdruck dosiert oder abgesetzt werden, um die Einleitung und Titration von Sacubitril/Valsartan besser zu unterstützen.“
Er hob die Subgruppenanalyse hervor, die Hinweise auf einen größeren Behandlungseffekt bei Studienpatienten mit einem EF von 60 % oder weniger für die NT-proBNP-Änderung (0,78) und das hierarchische Ergebnis (Gewinnverhältnis 1,46) zeigte.
„Diese Daten können zukünftige Leitlinien für Sacubitril-Valsartan bei Herzinsuffizienz mit EF > 40 % beeinflussen, unabhängig von der Chronizität der Herzinsuffizienz (akut oder chronisch vs. de novo) und dem Behandlungssetting (Krankenhaus vs. Klinik)“, schlussfolgerte Mentz.
Daten „alles andere als schlüssig“
Sean Pinney, MD, Chefarzt der Kardiologie am Mount Sinai Morningside in New York City, kommentierte die Studie für theheart.org | Medscape-Kardiologie. Die Ergebnisse „tragen dazu bei, die aktuelle Evidenzbasis für die Verwendung eines ARNI bei Patienten“ mit einer EF von >40 % bis zu 60 % zu erweitern und „geben Vertrauen, dass ARNIs zur Senkung natriuretischer Peptide beitragen.“
„Es überrascht nicht, dass nicht jeder diese Medikamente aufgrund unerträglicher Nebenwirkungen wie Schwindel oder Hypotonie vertragen konnte“, sagte er.
Dennoch fügte er hinzu: „Hoffentlich tragen diese Studiendaten dazu bei, die Entschlossenheit der Ärzte zu stärken, einer wachsenden Gruppe gefährdeter Patienten Sacubitril/Valsartan zu verschreiben.“
In einem entsprechenden Leitartikel äußern Hector O. Ventura, MD, von der Ochsner Clinical School-University of Queensland School of Medicine, New Orleans, Louisiana, und Kollegen mehrere Bedenken hinsichtlich der Studie.
Obwohl die Studie für den primären Endpunkt Bedeutung erlangte, war die Nutzenspanne geringer als erwartet und das Ausmaß der NT-proBNP-Reduktion reichte möglicherweise nicht aus, um den Schwellenwert für den klinischen Nutzen zu erreichen, schreiben sie.
Über die Dosierung von Diuretika in den beiden Gruppen wurde nicht berichtet, und Unterschiede zwischen den Gruppen könnten sowohl zur unterschiedlichen NT-proBNP-Reduktion als auch zu den Hypotonieraten beigetragen haben.
Darüber hinaus wies die Sacubitril-Valsartan-Gruppe einen höheren Anteil fehlender NT-proBNP-Daten auf, was die Ergebnisse möglicherweise verzerrt haben könnte.
„Insgesamt“, schreiben sie, „zeigt die Studie zwar Hinweise auf einen positiven Trend von Sacubitril-Valsartan bei HFpEF und eine kürzliche Verschlechterung der Herzinsuffizienz, die Daten sind jedoch alles andere als schlüssig.“
„Ärzte, die sich für die Anwendung von Sacubitril-Valsartan in dieser Patientengruppe entscheiden, sollten sich des Risikos einer Hypotonie bewusst sein und die Patienten sorgfältig auswählen, während sie gleichzeitig für eine engmaschige ambulante Nachsorge sorgen, um Stabilität und Therapietreue sicherzustellen“, merken sie.
„Diese wichtige Studie liefert einige Erfolge, die den selektiven Einsatz von Sacubitril-Valsartan bei HFpEF unterstützen.“ [as well as] beobachteten Verluste, die ebenfalls dazu beitragen können, bessere Implementierungsstrategien bei entsprechend ausgewählten Patienten zu definieren“, schließen die Leitartikel.
Die Studie wurde von Novartis finanziert. Mentz und andere Co-Autoren erhielten Honorare von Novartis. Pinney, Ventura und die anderen Redakteure gaben keine relevanten finanziellen Beziehungen bekannt.
Heart Failure Association der European Society of Cardiology (HFA-ESC) 2023. Präsentiert am 21. Mai 2023.
J Amer Coll Cardiol. Online veröffentlicht am 21. Mai 2023. Volltext, Leitartikel
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