Wissenschaftler haben nachgewiesen, dass der Verlust des Y-Chromosoms in scheinbar gesundem Gewebe als eines der frühesten Warnsignale für Krebs dienen kann.
Lange Zeit galt das Y-Chromosom in der Biologie vor allem als Regler der männlichen Geschlechtsentwicklung, dessen Aufgaben ansonsten überschaubar schienen. Doch neue Daten zeichnen ein völlig anderes Bild. Eine groß angelegte Untersuchung, die in der Fachzeitschrift JCI Insight erschienen ist, offenbart, dass der fortschreitende Verlust dieses Chromosoms weit über bereits bestehende Tumore hinausreicht. Die Veränderung betrifft auch regulär wirkendes Gewebe in der unmittelbaren Umgebung von Krebserkrankungen und bildet dort eine unbemerkte Zone genetischer Anfälligkeit.
Millionen Zellkerne und elf Organe im Fokus der Forschung
Unter der Leitung des Krebsforschers Dr. Dan Theodorescu vom University of Arizona Cancer Center analysierte das Studienteam rund 1.000 Gewebeproben von insgesamt 405 Männern. Mittels eines automatisierten Fluoreszenzbildsystems untersuchten die Wissenschaftler mehr als 4,3 Millionen einzelne Zellkerne und verglichen dabei präzise das Verhältnis von X- zu Y-Chromosomen. Ziel war es, das Ausmaß des sogenannten Mosaikverlusts des Y-Chromosoms – kurz mLOY – systemisch über elf große menschliche Organe hinweg zu kartieren.
Frühere Untersuchungen hatten bereits gezeigt, dass ältere Männer in einem Teil ihrer Blutzellen natürlicherweise das Y-Chromosom einbüßen und dass dieser Verlust mit erhöhten Krankheitsrisiken einhergeht. Die aktuelle Studie geht nun einen entscheidenden Schritt weiter. Die Auswertung ergab, dass histologisch unauffälliges Gewebe von krebsfreien Männern und gesundes Gewebe aus organfernem Bereich keinen signifikanten mLOY-Unterschied aufweisen. Anders verhält es sich jedoch direkt am Tumor.
Wir konnten zeigen, dass der Verlust des Y-Chromosoms in normal aussehendem Gewebe neben einem Tumor vorkommt. Genau dieser Befund macht diese Entdeckung so spannend. Er deutet darauf hin, dass wir möglicherweise eines der frühesten Wegzeichen einer entstehenden Krebserkrankung sehen.
Dr. Dan Theodorescu, Seniorautor und Direktor des Cancer Center
Der räumliche Gradient und die Parallelen zu Blasen- und Darmkrebs
Die räumliche Analyse von Gewebeproben lieferte ein klares Muster. Besonders ausgeprägt zeigte sich der chromosomale Verlust in normal erscheinendem Gewebe, das direkt an Karzinome von Dickdarm, Mastdarm, Speiseröhre, Bauchspeicheldrüse und Lunge angrenzte. Den stärksten Verlust wiesen dabei die Krebsgeschwulste selbst auf.
Anhand detaillierter Karten von Blasengewebe aus Krebsoperationen konnten die Forscher nachvollziehen, wie sich der Verlust stufenweise verstärkt. Der Prozess gleicht nach Ansicht der Autoren einem geografischen Abbild. Dazu erklärte Dr.
Wir denken dabei inzwischen an einen Gradienten, ähnlich einem Hang, der langsam immer steiler wird. Je näher das Gewebe an einem Krebs liegt, desto mehr Y-Chromosomenverlust sehen wir. Dieser Gradient könnte Ärzten eines Tages helfen, bei Biopsien Verdacht zu schöpfen, die einen kleineren Krebs verfehlen.
Dr. Dan Theodorescu, Professor am U of A College of Medicine – Tucson
Immunsystem, Immuntherapie und offene Fragen für die Klinik
Neben der Entdeckung des Vorfeldes beleuchtet die Untersuchung auch mechanistische Fragen.
Da die Untersuchung überwiegend auf archivierten Gewebemikroarrays beruht und gemischte Zellpopulationen enthielten, sind weitere Einzelzellanalysen notwendig, um zu klären, welche Zelltypen exakt als Erste ihr Chromosom einbüßen und ob der Gradient die Tumorlokalisation sicher voraussagen kann.
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