Eine Strategie zur Behandlung von Tuberkulose (TB), die nur ein 8-wöchiges Behandlungsschema umfasst – zusammen mit einer engmaschigen Überwachung nach der Behandlung und gegebenenfalls einer Verlängerung der Behandlung – zeigt Potenzial als wirksame Alternative zum 24-wöchigen Standardschema.
„Wir fanden heraus, dass, wenn wir die Strategie eines 8-wöchigen Bedaquilin-Linezolid-Regimes mit fünf Medikamenten anwenden und die Patienten dann 96 Wochen lang beobachten, [the regimen] war klinisch dem Standardregime in Bezug auf die Anzahl der lebenden, frei von TB-Erkrankungen und nicht in Behandlung befindlichen Personen nicht unterlegen”, sagte Hauptautor Nicholas Paton, MD, von der National University of Singapore, auf einer Pressekonferenz auf der Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI) 2023.
„Die Gesamtdauer der Behandlung wurde um die Hälfte reduziert – statt 160 Tagen waren es 85 Tage für die Gesamtdauer.“
Kommentar zur Studie, die zeitgleich in der veröffentlicht wurde New England Journal of MedicineRichard E. Chaisson, MD, merkte an, dass, obwohl noch mehr verstanden werden muss, die hohe Zahl der Antworten dennoch ermutigend ist.
„Kliniker werden sich zu diesem Zeitpunkt mit den kurzen Regimen nicht wohl fühlen, aber es ist bemerkenswert, dass so viele Patienten mit kürzeren Behandlungen gut zurechtkamen“, Chaisson, Professor für Medizin, Epidemiologie und internationale Gesundheit und Direktor der Johns Hopkins University Zentrum für Tuberkulose-Forschung in Baltimore, MD, sagte Medizinische Nachrichten von Medscape.
Wichtig ist, dass die Studie dazu beitragen soll, “Zukunftsstudien” voranzutreiben [that] wird die Patienten nach ihrer Wahrscheinlichkeit, auf kürzere Behandlungen anzusprechen, stratifizieren”, sagte er.
Der aktuelle globale Standard für die TB-Behandlung, der seit vier Jahrzehnten praktiziert wird, ist eine 6-monatige Rifampin-basierte Therapie. Obwohl das Regime gute Leistungen erbringt und mehr als 95 % der Fälle in klinischen Studien heilt, kann die verlängerte Dauer in der Praxis problematisch sein, da es zu Problemen mit der Nichteinhaltung und dem Verlust von Patienten für die Nachsorge kommt.
Frühere Forschungen haben gezeigt, dass kürzere Therapien Potenzial haben, wobei einige Studien zeigten, dass bis zu 85 % der Patienten mit 3- und 4-Monats-Therapien geheilt wurden, und einige vielversprechende 2-Monats-Therapien zeigten eine Wirksamkeit speziell bei Patienten mit TB mit negativem Abstrich.
Diese Bemühungen deuten darauf hin, dass “die derzeitige 6-Monats-Therapie bei der Mehrheit der Personen zu einer Überbehandlung führen kann, um bei einer Minderheit von Personen einen Rückfall zu verhindern”, behaupten die Autoren.
Um eine geeignete kurzfristigere Alternative zu untersuchen, führten die Autoren die prospektive, offene TRUNCATE-TB-Studie der Phase 2-3 durch, in die 674 Patienten mit Rifampicin-empfindlicher Lungen-TB an 18 Zentren in Asien und Afrika aufgenommen wurden.
Die Patienten erhielten nach dem Zufallsprinzip entweder das Standardbehandlungsschema (Rifampin und Isoniazid für 24 Wochen mit Pyrazinamid und Ethambutol für die ersten 8 Wochen; n = 181) oder eines von vier neuartigen 5-Arzneimittel-Schemata, die über 8 Wochen verabreicht wurden, zusammen mit einer erweiterten Behandlung bei anhaltender klinischer Erkrankung von bis zu 12 Wochen, falls erforderlich, und einem Plan für eine erneute Behandlung im Falle eines Rückfalls (n = 493).
Zwei der Regime wurden aufgrund logistischer Kriterien eingestellt; die beiden verbleibenden Gruppen mit kürzerer Kur, die in die Studie eingeschlossen wurden, umfassten entweder hochdosiertes Rifampin plus Linezolid oder Bedaquilin plus Linezolid, jeweils kombiniert mit Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutol.
Von den Patienten waren 62 % männlich, und vier brachen die Nachbeobachtung ab oder gingen am Ende der Studie bei einer letzten Nachbeobachtung in Woche 96 verloren.
Von den Patienten, die den 8-wöchigen Behandlungsschemata zugewiesen wurden, brachen 80 % nach genau 8 Wochen ab, während 9 % die Behandlung auf 10 Wochen verlängerten und 3 % auf 12 Wochen verlängert wurden.
Für den primären Endpunkt, eine Kombination aus Tod, laufender Behandlung oder aktiver Erkrankung in Woche 96, war die Rate in der Gruppe mit 24-wöchiger Standardtherapie am niedrigsten und trat bei 7 von 181 Patienten (3,9 %) auf, verglichen mit 21 von 184 Patienten (11,4 %) in der Rifampin-plus-Linezolid-Gruppe (bereinigte Differenz 7,4 Prozentpunkte, die das Nicht-Unterlegenheitskriterium nicht erfüllte) und 11 von 189 (5,8 %) in der Bedaquilin-plus-Linezolid-Gruppe (bereinigte Differenz 0,8 Prozentpunkte, Erfüllung des Nicht-Unterlegenheitskriteriums).
Die mittlere Gesamtbehandlungsdauer bis Woche 96 betrug in der Standardbehandlungsgruppe 180 Tage gegenüber 106 Tagen in der Rifampin-Linezolid-Gruppe und 85 Tagen in der Bedaquilin-Linezolid-Strategiegruppe.
Die Ergebnisse waren über mehrere Untergruppen hinweg konsistent, die anhand von Ausgangsmerkmalen definiert wurden, einschließlich einiger, die mit einer schweren Erkrankung und einem hohen Rückfallrisiko in Verbindung gebracht werden könnten.
In Bezug auf die Sicherheit gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen in Bezug auf unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 oder 4.
Bemerkenswert ist, dass nur 2 Patienten (1,1 %) in der Bedaquilin-plus-Linezolid-Gruppe eine Resistenz entwickelten, was Paton aufgrund von Bedenken hinsichtlich der Resistenz gegen dieses Medikament als „ermutigend“ bezeichnete.
“Ungünstiges” Komposit ebenfalls bewertet
In einer aktualisierten Analyse der Studie, die Paton auf dem Treffen vorstellte, betrachteten die Autoren einen revidierten „ungünstigen“ primären Endpunkt – eine Kombination aus Behandlungsversagen, Rückfall, Tod oder Nichtteilnahme in Woche 96 ohne Nachweis einer vorherigen Heilung der Krankheit.
Die Rate blieb am niedrigsten in der Gruppe mit 24-wöchiger Standardtherapie (3,9 %), gegenüber 25 % in der Rifampin-plus-Linezolid-Gruppe und 13,8 % in der Bedaquilin-plus-Linezolid-Gruppe.
Obwohl die niedrigere Rate mit der Standardbehandlung erwartet wurde, sagte Paton, dass die Ergebnisse zumindest für einige Patienten dennoch vielversprechend für eine erfolgreiche Behandlung mit der 8-wöchigen Bedaquilin plus Linezolid-Strategie sind.
„Was uns die Studie gezeigt hat, ist, dass wir selbst mit dieser Rückfallrate von 13,8 % Patienten innerhalb dieser Strategie behandeln können und die Menschen am Ende gut abschneiden können, denn mit einigen einfachen klinischen Biomarkern können wir die Menschen auswählen, die möglicherweise ein High haben Chance auf Heilung.”
Chaisson äußerte sich besorgt über die höheren ungünstigen Raten, sagte jedoch, dass die Ergebnisse dazu beitragen, den Weg für die Verfeinerung einer praktikablen, kurzfristigeren Strategie zu ebnen.
„TRUNCATE-TB stellte fest, dass die meisten Patienten innerhalb von 2 Monaten erfolgreich mit dem neuartigen Regime von Bedaquilin plus Linezolid behandelt werden konnten, aber die Misserfolgsrate war immer noch unannehmbar hoch“, sagte er.
“Dieses Regime wird zu diesem Zeitpunkt nicht weit verbreitet sein, aber zusätzliche Analysen können Untergruppen von Patienten identifizieren, die mit kürzeren Regimen gut zurechtkommen, und zukünftige Studien werden Patienten nach ihrer Wahrscheinlichkeit, auf kürzere Behandlungen anzusprechen, stratifizieren.”
Die Autoren eines begleitenden Leitartikels kommentieren ferner, dass die Vorteile einer kürzeren Behandlungsstrategie mögliche Nachteile sehr wohl überwiegen könnten.
„Behandlungsalgorithmen, wie sie in der TRUNCATE-TB-Studie verwendet werden, sind grundlegend für die Kontrolle der Tuberkulose“, schreiben Véronique Dartois, PhD, Center for Discovery and Innovation, Nutley, New Jersey, und Eric J. Rubin, MD, PhD, der Herausgeber. Chef von NEJM. „Obwohl die Umsetzung eine Herausforderung sein könnte, könnte jede zusätzliche Belastung durch geringere Kosten, bessere Einhaltung und höhere Patientenzufriedenheit ausgeglichen werden. Daher könnte eine Strategie für Tuberkulose mehr als nur ein Regime sein.“
Die gute Nachricht, die der stellvertretende Vorsitzende des CROI, Landon Myer, MD, PhD, in der Pressekonferenz zusammenfasste, ist, dass „wir uns dem heiligen Gral eines kurzen, wirksamen Regimes zur TB-Behandlung immer näher kommen. Wir kommen langsam dorthin, aber wir kommen dorthin.”
Die Studie wurde vom Singapore National Medical Research Council gefördert; ein Stipendium des Ministeriums für Gesundheit und Soziales; das Außen-, Commonwealth- und Entwicklungsamt; der medizinische Forschungsrat; und Wellcome Trust; und ein Stipendium des UK Research and Innovation Medical Research Council. Die Angaben der Studienautoren sind im Originalartikel aufgeführt. Dartois meldet keine relevanten finanziellen Beziehungen. Rubin ist Chefredakteur des New England Journal of Medicine. Chaisson hatte keine Enthüllungen zu melden.
Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections/CROI 2023: Abstract 113. Präsentiert am 20. Februar 2023.
N Engl. J Med. Online veröffentlicht am 20. Februar 2023. Abstract, Editorial
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