Im menschlichen Körper wird der Großteil der DNA eines Genoms mit Hilfe spezifischer Proteine ordentlich in Zellen verpackt und so vor dem Abbau geschützt. In verschiedenen Szenarien werden jedoch einige DNA-Fragmente aus ihren Behältern „freigesetzt“ und befinden sich außerhalb der Zelle in Körperflüssigkeiten. Diese kleinen Nukleinsäurefragmente werden allgemein als zellfreie DNA (cfDNA) bezeichnet.
Seit 1948 sind Wissenschaftlern solche abgebauten Nukleinsäurefragmente in Körperflüssigkeiten bekannt. Aber erst in den letzten zwei Jahrzehnten, als Genomsequenzierungstechnologien immer zugänglicher wurden, haben sie wirklich herausgefunden, was sie mit diesem Wissen anfangen sollen.
Ein nützliches Werkzeug
cfDNA kann in einer Reihe möglicher Situationen erzeugt und aus einer Zelle freigesetzt werden, unter anderem wenn eine Zelle stirbt und die Nukleinsäuren abgebaut werden. Da eine Reihe von Prozessen den Abbau modulieren, können auch Menge, Größe und Quelle der cfDNA innerhalb eines Bereichs variieren.
Darüber hinaus könnte die Freisetzung von cfDNA zusammen mit einer Vielzahl von Prozessen erfolgen, darunter solche, die für eine normale Entwicklung erforderlich sind, solche, die mit der Entstehung bestimmter Krebsarten zusammenhängen, und solche, die mit mehreren anderen Krankheiten verbunden sind. Einer der ersten Berichte über den cfDNA-Spiegel bei Krankheiten stammte aus Studien, in denen eine Autoimmunerkrankung genauer untersucht wurde: systemischer Lupus erythematodes – bei dem das körpereigene Immunsystem bestimmte Zellen angreift.
Daher ist es nicht verwunderlich, dass Forscher auf der ganzen Welt zunehmend feststellen, dass cfDNA ein nützliches Werkzeug ist, um menschliche Krankheiten zu verstehen und das Wissen zur Verbesserung von Diagnose, Überwachung und Prognose zu nutzen.
Das Baby untersuchen
Eine der mit Abstand am weitesten verbreiteten Anwendungen von cfDNA war das Screening von Föten auf spezifische Chromosomenanomalien, eine Anwendung, die als nicht-invasive pränatale Tests bekannt ist. Der Antrag geht auf einen der ersten Berichte über cfDNA in Schwangerschaften zurück, der in veröffentlicht wurde Die Lanzette im August 1997. Die Verfügbarkeit erschwinglicher Ansätze zur Genomsequenzierung wird es Klinikern ermöglichen, cfDNA-Fragmente zu sequenzieren, die der fötalen DNA entsprechen. Sie können es dann nutzen, um spezifische Chromosomenanomalien zu verstehen, die Veränderungen in der Chromosomenkopienzahl mit sich bringen. Solche Veränderungen können zu Erkrankungen wie dem Down-Syndrom führen, das auf eine Veränderung des Chromosoms 21 zurückzuführen ist (es gibt drei Kopien des Chromosoms 21 anstelle von zwei, daher wird es auch Trisomie 21 genannt).
Dank einer cfDNA-basierten Technik können Ärzte jetzt Mütter anhand einiger Milliliter Blut untersuchen, die nach neun oder zehn Schwangerschaftswochen gewonnen wurden, um sicherzustellen, dass der sich entwickelnde Fötus frei von solchen Chromosomenanomalien ist. Der Test ist bei Trisomie 21 oder Down-Syndrom zu fast 99 % genau, bei anderen häufigen Trisomien (der Chromosomen 13 und 18) ist die Genauigkeit etwas geringer.
Um solche Anomalien vor der Ära der Genomsequenzierung zu untersuchen, hätte man eine feine Nadel in den Körper einführen müssen, um das Fruchtwasser und die Zellen, die den sich entwickelnden Fötus bedecken, zu entnehmen und sie im Labor zu analysieren. Diese Methode birgt Risiken sowohl für den Fötus als auch für die Mutter. Es ist daher nicht verwunderlich, dass der cfDNA-basierte Ansatz mittlerweile zum Hauptbestandteil des Screenings von Hochrisikoschwangerschaften geworden ist.
Allerdings ist der Test nicht ohne Einschränkungen – das bedeutet, dass auf ein positives Testergebnis eines cfDNA-Tests immer ein Bestätigungstest folgen sollte.
Einen Krebs fangen
Eine weitere neue Anwendung von cfDNA ist die Früherkennung, Diagnose und Behandlung von Krebserkrankungen.
Letzten Monat berichteten Forscher am Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, Maryland, über die Entwicklung eines neuen Tests, den sie „Genomweite Mutationsinzidenz zur nicht-invasiven Erkennung von Krebs“ oder „GEMINI“ getauft haben. Sie verwendeten einen Ansatz zur Sequenzierung des gesamten Genoms der aus Patienten extrahierten cfDNA.
Konkret untersuchten die Forscher eine Art genetischer Mutation, die in Kombination mit maschinellen Lernansätzen eine Möglichkeit bieten könnte, Krebs frühzeitig zu erkennen. Mithilfe eines bestimmten maschinellen Lernmodells, einiger Genomdaten und Daten aus einem Computertomographie-Scan (CT) konnten die Forscher Lungenkrebs – auch solche im Frühstadium – bei mehr als 90 % der 89 untersuchten Personen erfolgreich erkennen .
Das Team fand außerdem heraus, dass es die Ergebnisse mithilfe von cfDNA reproduzieren konnte, die aus einer prospektiven Beobachtungskohorte von über 300 Personen stammte, die ein hohes Risiko hatten, an Lungenkrebs zu erkranken. Sie fanden heraus, dass die Kombination des neuen Ansatzes mit den bestehenden Ansätzen ihre Fähigkeit, Krebserkrankungen frühzeitig zu erkennen, erheblich verbessern könnte.
Die Forscher identifizierten außerdem sieben Personen, die keinen Krebs hatten, aber ein hohes Risiko hatten, daran zu erkranken – und zwar 231 bis 1.868 Tage nach dem ersten Test.
Die Ergebnisse des Teams wurden in der Zeitschrift veröffentlicht Naturgenetik.
Nahezu unendliche Einsatzmöglichkeiten
Es gibt eine Reihe neuer Anwendungen von cfDNA, unter anderem um zu verstehen, warum ein Körper ein transplantiertes Organ abstößt. Hier könnte etwas cfDNA, die von dem Spender stammt, der das Organ spendet – sogenannte vom Spender stammende cfDNA, dd-cfDNA – eine frühe, aber genaue Schätzung darüber liefern, wie gut das Organ aufgenommen wird. Dies ist ein attraktiver Vorschlag, da Veränderungen im cfDNA-Spiegel im Blut allen biochemischen oder molekularen Markern vorausgehen würden, die Forscher derzeit als Indikator für die Organakzeptanz verwenden. Das heißt, die cfDNA könnte früher als andere Marker ein Signal senden, wenn etwas schiefgehen sollte.
Tatsächlich scheint es für cfDNA nahezu unendlich viele Anwendungen zu geben, insbesondere da die Nukleinsäuresequenzierung rasch demokratisiert wird und im klinischen Umfeld immer mehr eigene Anwendungen findet. Es gibt bereits einige Berichte, die darauf hindeuten, dass cfDNA als Biomarker für neurologische Erkrankungen wie Alzheimer, neuronale Tumoren, Schlaganfall, traumatische Hirnverletzungen und sogar Stoffwechselstörungen wie Typ-2-Diabetes und nichtalkoholische Fettleber eingesetzt werden könnte.
Im wahrsten Sinne des Wortes verspricht die cfDNA-Genomik, uns auf den Weg zu einer effektiveren Krankheitsvorsorge und Frühdiagnose sowie auf den Weg zu einer gesunden Welt zu bringen.
Die Autoren sind Wissenschaftler am CSIR Institute of Genomics and Integrative Biology. Alle hier geäußerten Meinungen sind persönlich.
