Wissenschaftler stellen geschädigte Gehirnzellen bei Patienten mit Timothy-Syndrom wieder her: Schüsse

Wissenschaftler haben einen Weg gefunden, Gehirnzellen wiederherzustellen, die durch eine seltene und lebensbedrohliche genetische Störung namens Timothy-Syndrom geschädigt sind.

Ein als Antisense-Oligonukleotid bekanntes Medikament ermöglichte die normale Entwicklung von Clustern menschlicher Neuronen, obwohl sie die für das Timothy-Syndrom verantwortliche Mutation trugen, berichtet ein Team in der Zeitschrift Natur.

Der Ansatz könnte Forschern dabei helfen, Behandlungen für andere genetische Erkrankungen zu entwickeln, darunter auch solche, die Schizophrenie, Epilepsie, ADHS und Autismus-Spektrum-Störungen verursachen.

„Es ist immens aufregend, weil wir jetzt die Werkzeuge haben“, sagt Dr. Sergiu Pasca, Professor für Psychiatrie und Verhaltenswissenschaften an der Stanford University und leitender Autor der Studie.

„Es ist der Beginn einer neuen Ära für viele dieser Krankheiten, von denen wir zunächst dachten, sie seien unbehandelbar“, sagt Dr. Huda Zoghbi, Professorin am Baylor College of Medicine, die nicht an der Forschung beteiligt war.

Aber an den meisten dieser Erkrankungen sind mehrere Gene beteiligt, nicht nur eines – und die Wissenschaftler wissen noch nicht genug über diese multiplen Genstörungen, um sie wirksam mit Antisense-Oligonukleotiden zu behandeln, sagt Zoghbi.

Erkenntnisse aus einer seltenen Erkrankung

Das Timothy-Syndrom wurde weltweit bei weniger als 100 Menschen diagnostiziert. Damit geborene Kinder haben häufig Herzprobleme, Autismus, Epilepsie, Entwicklungsverzögerung und geistige Behinderung.

Da das Timothy-Syndrom jedoch durch eine Mutation in einem einzelnen Gen verursacht wird, bietet es Wissenschaftlern die Möglichkeit, Veränderungen zu untersuchen, die sich auf die Gehirnentwicklung auswirken.

„Seltene Syndrome, die genetisch sehr klar definiert sind, sind so etwas wie Fenster oder Rosetta Stones zum Verständnis anderer, häufiger auftretender Erkrankungen“, sagt Pasca.

Deshalb hat Pasca die letzten 15 Jahre damit verbracht, herauszufinden, wie die Mutation, die für das Timothy-Syndrom verantwortlich ist, Gehirnzellen verändert.

Zunächst nutzten er und sein Team Hautzellen von Timothy-Syndrom-Patienten, um in einer Schale Neuronen zu züchten, die die Mutation trugen. Anschließend untersuchte das Team die Mutation in Gehirnorganoiden – lebenden Ansammlungen menschlicher Neuronen, die sich zu Strukturen zusammenfügen, die bestimmten Arten von Gehirngewebe ähneln.

Als nächstes schuf Pascas Team „Assembloide“ des Gehirns, bei denen mehrere Organoide beteiligt sind, die Verbindungen eingehen und interagieren, ähnlich wie es Bereiche eines sich entwickelnden Gehirns tun.

Und im Jahr 2022 transplantierte das Team menschliche Organoide mit der Timothy-Syndrom-Mutation in die Gehirne neugeborener Ratten. Dadurch konnten sich die menschlichen Zellen viel länger weiterentwickeln als in einer Schale.

Jede Zelle reparieren

All diese Experimente ermöglichten es Pascas Team, ein detailliertes Verständnis darüber zu erlangen, wie sich das Timothy-Syndrom auf Gehirnzellen auswirkt.

Die Mutation tritt an einem Gen namens CACNA1C auf, das an der Steuerung des Flusses von Kalziumionen in und aus Zellen beteiligt ist. Diese „Kalziumsignalisierung“ wiederum steuert viele Prozesse, die eine Zelle zum Funktionieren benötigt.

Pascas Labor zeigte, dass Neuronen mit der Timothy-Syndrom-Mutation ungewöhnlich klein blieben und weniger in der Lage waren, Verbindungen herzustellen. Bestimmte mutierte Neuronen hatten während der Entwicklung auch eine eingeschränkte Fähigkeit, von einem Bereich des Gehirns in einen anderen zu wandern.

„Wir haben im Wesentlichen alle diese Anomalien katalogisiert“, sagt Pasca. „Und irgendwann haben wir gerade so viele Informationen über die Krankheit gesammelt, dass ein therapeutischer Ansatz für uns selbstverständlich wurde.“

Der Ansatz bestand darin, ein Antisense-Nukleotid zu entwickeln, ein kleines Stück synthetisches genetisches Material, das die von einer Zelle hergestellten Proteine ​​verändert. Das Antisense-Nukleotid für das Timothy-Syndrom wurde entwickelt, um ein defektes Protein durch eine gesunde Version zu ersetzen – und so der für die Störung verantwortlichen Mutation entgegenzuwirken.

Um herauszufinden, ob das Antisense-Medikament wirkt, führte Pascas Team ein Experiment mit neugeborenen Ratten durch. Zunächst transplantierten sie Gehirnorganoide, die die Timothy-Syndrom-Mutation enthielten, in die Großhirnrinde von Ratten.

Als die Organoide wuchsen, begannen sie die gleichen Defekte zu entwickeln, die auch im Gehirn von Menschen mit Timothy beobachtet wurden.

Anschließend injizierte das Team das Antisense-Medikament in das Nervensystem der Ratten.

„Innerhalb weniger Tage beginnt man mit der Rettung oder Wiederherstellung all der Mängel, die wir im Laufe der Jahre beobachtet haben“, sagt Pasca.

Neuronen in den Organoiden wurden größer und bildeten mehr Verbindungen. Die Zellen wanderten auch normal und zeigten elektrische Aktivität, was darauf hindeutet, dass das Kalzium-Signalsystem ordnungsgemäß funktionierte.

Von Ratten zu Menschen?

Pascas Labor hofft, das Antisense-Medikament in den nächsten Jahren bei Menschen mit Timothy-Syndrom testen zu können.

Es wird auch untersucht, wie die Kalziumsignalisierung – der zelluläre Prozess, der beim Timothy-Syndrom beeinflusst wird – bei weitaus häufigeren Erkrankungen eine Rolle spielen könnte, darunter Schizophrenie, bipolare Störung und Autismus-Spektrum-Störung.

Unterdessen arbeiten Wissenschaftler an Antisense-Medikamenten für andere seltene genetische Erkrankungen, die die Gehirnentwicklung beeinträchtigen. Dazu gehören das Angelman-Syndrom und das Dravet-Syndrom.

Ein Antisense-Medikament gegen spinale Muskelatrophie, eine genetische Erkrankung, die die Muskelkraft beeinträchtigt, wurde 2016 von der Food and Drug Administration zugelassen.

Alle diese Erkrankungen werden durch Mutationen in einem einzelnen Gen verursacht. Antisense-Behandlungen für Erkrankungen, an denen mehrere Gene beteiligt sind – wie die meisten Formen von Autismus, Schizophrenie und Epilepsie – dürften wahrscheinlich viel schwieriger zu entwickeln sein, sagt Zoghbi.

Dennoch, sagt sie, gebe es inzwischen Grund zu der Annahme, dass Wissenschaftler Strategien zur Behandlung dieser Krankheiten nähern.

1985 gab Zoghbi ihre Praxis als Kinderneurologin auf, um zu forschen, weil „wir Patienten mit verheerenden genetischen Störungen wie dem Rett-Syndrom und der spinozerebellären Ataxie nichts bieten konnten“. „Wir wussten nicht, was die Krankheiten verursachte“, sagt sie.

Mittlerweile kennen Wissenschaftler die genetischen Veränderungen, die für Hunderte von Erkrankungen im Kindesalter verantwortlich sind, und beginnen mit der Entwicklung von Behandlungsmöglichkeiten für einige, darunter auch das Timothy-Syndrom.

„Für mich ist ein Traum wahr geworden“, sagt Zoghbi.