In der fortwährenden Suche der Menschheit nach dem Lebenselixier weist die Wissenschaft immer wieder auf Stammzellen hin. Die Forschung zeigt zunehmend, dass die Aufrechterhaltung der Stammzellfitness eine lange Gesundheitsspanne fördert, und neue Erkenntnisse zeigen, dass es ein wesentlicher Schritt ist, die Stammzellen sauber und ordentlich zu halten.
In einer Studie, veröffentlicht am 21. März 2023 in Zelle Stammzelle, fanden Forscher der University of California San Diego School of Medicine heraus, dass Blutstammzellen eine unerwartete Methode verwenden, um ihre fehlgefalteten Proteine loszuwerden, und dass die Aktivität dieses Weges mit zunehmendem Alter abnimmt. Die Autoren sagen, dass die Förderung dieses spezialisierten Müllentsorgungssystems zum Schutz vor altersbedingten Krankheiten beitragen könnte.
Die Studie konzentrierte sich auf hämatopoetische Stammzellen (HSCs), die Zellen in unserem Knochenmark, die unser ganzes Leben lang neues Blut und Immunzellen produzieren. Wenn ihre Funktion geschwächt ist oder verloren geht, kann dies zu Blut- und Immunstörungen wie Anämie, Blutgerinnung und Krebs führen.
“Stammzellen sind auf lange Sicht drin”, sagte der leitende Studienautor Robert Signer, PhD, außerordentlicher Professor an der UC San Diego School of Medicine. “Ihr Bedürfnis nach Langlebigkeit erfordert, dass sie anders verdrahtet sind als alle kurzlebigen Zellen im Körper.”
Ein Schlüssel, um Stammzellen glücklich zu halten, ist die Aufrechterhaltung der Proteinhomöostase. Frühere Arbeiten zeigten, dass Stammzellen, einschließlich HSCs, Proteine viel langsamer synthetisieren als andere Zelltypen, wobei der Qualität Vorrang vor der Quantität eingeräumt wird. Dies hilft ihnen dabei, weniger Fehler zu machen, da falsch gefaltete Proteine für Zellen toxisch werden können, wenn sie sich ansammeln.
Dennoch sind einige Fehler oder Proteinschäden unvermeidlich, daher wollten die Forscher verstehen, wie Stammzellen sicherstellen, dass diese Proteine ordnungsgemäß entsorgt werden.
In den meisten Zellen werden beschädigte oder fehlgefaltete Proteine individuell zur Entsorgung markiert. Ein mobiler Proteinzerstörer namens Proteasom findet dann die markierten Proteine und zerlegt sie in ihre ursprünglichen Aminosäurebausteine. Aber in der neuen Studie stellten die Forscher fest, dass die Proteasomaktivität bei HSCs besonders niedrig war. Das verwirrte das Team: Wenn es für Stammzellen so wichtig ist, beschädigte Proteine loszuwerden, warum ist das Proteasom dann weniger aktiv?
Durch eine Reihe anschließender Experimente entdeckte das Team, dass HSCs ein völlig anderes System verwenden. Hier werden beschädigte und falsch gefaltete Proteine gesammelt und in Aggresomen genannte Cluster transportiert. Sobald sie an einem einzigen Ort eingepfercht sind, können sie durch das Lysosom (eine Zellorganelle, die Verdauungsenzyme enthält) in einem als Aggrephagie bezeichneten Prozess kollektiv zerstört werden.
„Was hier sehr ungewöhnlich ist, ist, dass angenommen wurde, dass dieser Weg nur als eine extreme Stressreaktion ausgelöst wird, aber es ist tatsächlich der normale physiologische Weg, der von Stammzellen verwendet wird“, sagte Signer. “Dies unterstreicht, wie wichtig es für Stammzellen ist, Stress zu verhindern, damit sie ihre Gesundheit und Langlebigkeit erhalten können.”
Warum also dieses andere System? Ein Hauptvorteil der Proteasom-Methode besteht darin, dass sie Proteine sofort abbaut und Aminosäuren produziert, die die Zelle wiederverwenden kann, um neue Proteine aufzubauen. Aber Stammzellen sind weniger daran interessiert, neue Proteine aufzubauen. Daher schlagen die Autoren vor, dass Stammzellen durch die Speicherung einer Sammlung beschädigter Proteine an einem Ort ihren eigenen Ressourcenspeicher schaffen könnten, der zu einem späteren Zeitpunkt verwendet werden kann, wenn sie tatsächlich benötigt werden, z. B. nach einer Verletzung oder wenn es an der Zeit ist zu regenerieren.
“Der Körper kann es wirklich nicht riskieren, seine Stammzellen zu verlieren, daher sind sie mit diesem Vorrat an Rohstoffen besser vor Regentagen geschützt”, sagte Signer. „Stammzellen sind Marathonläufer, aber sie müssen auch Weltklasse-Sprinter sein, wenn es die Umstände erfordern.“
Als die Forscher den Aggrephagie-Weg genetisch deaktivierten, begannen die Stammzellen, aggregiertes Protein anzusammeln, was ihre Fitness, Langlebigkeit und regenerative Aktivität beeinträchtigte.
Das Team entdeckte dann, dass zwar fast alle jungen Stammzellen Aggresome aufwiesen, diese aber zu einem bestimmten Zeitpunkt des Alterns fast vollständig verschwunden waren. Die Autoren schlagen vor, dass die Unfähigkeit der Stammzellen, fehlgefaltete Proteine während des Alterns effizient zu zerstören, wahrscheinlich ein Schlüsselfaktor für ihre nachlassende Funktion und die daraus resultierenden altersbedingten Störungen ist.
„Wir hoffen, dass wir, wenn wir die Fähigkeit der Stammzellen verbessern können, den Aggrephagie-Weg aufrechtzuerhalten, eine bessere Fitness der Stammzellen während des Alterns erhalten und Blut- und Immunstörungen lindern können“, sagte Signer.
Die Autoren vermuten, dass andere Arten von Stammzellen und langlebige Zellen wie Neuronen ein ähnliches Erfordernis für eine strenge Regulierung der Proteinhomöostase haben, was darauf hindeutet, dass Therapeutika zur Verstärkung dieses Signalwegs für mehrere Organe und Pathologien von Vorteil sein könnten.
Zu den Co-Autoren dieser Studie gehören: Bernadette A. Chua, Connor J. Lennan, Mary Jean Sunshine, Daniela Dreifke und Eric J. Bennett von der UC San Diego und Ashu Chawla vom La Jolla Institute for Immunology.
