mRNA enthält vier verschiedene Basen, abgekürzt A, U, G und C. Die Nobelpreisträger für Physiologie oder Medizin 2023 entdeckten, dass basenmodifizierte mRNA verwendet werden kann, um die Aktivierung von Entzündungsreaktionen (Sekretion von Signalmolekülen) zu blockieren und die Proteinproduktion bei mRNA zu erhöhen wird an die Zellen abgegeben. Foto: nobelprize.org
Die Geschichte bisher: Am 2. Oktober begann die Nobelpreiswoche mit der Verleihung des Preises für Physiologie oder Medizin 2023 an Katalin Karikó und Drew Weissman. Sie erhielten den Preis für ihre „Entdeckungen über Nukleosidbasenmodifikationen, die die Entwicklung wirksamer mRNA-Impfstoffe gegen COVID-19 ermöglichten“.
(Für die wichtigsten Gesundheitsnachrichten des Tages abonnieren Sie unseren Newsletter Health Matters)
Was sind mRNA-Impfstoffe?
mRNA, was für Messenger-RNA steht, ist eine Form von Nukleinsäure, die genetische Informationen trägt. Wie andere Impfstoffe versucht auch der mRNA-Impfstoff, das Immunsystem zu aktivieren, um Antikörper zu produzieren, die helfen, einer Infektion durch ein Lebendvirus entgegenzuwirken. Während die meisten Impfstoffe jedoch geschwächte oder tote Bakterien oder Viren nutzen, um eine Reaktion des Immunsystems hervorzurufen, führen mRNA-Impfstoffe nur einen Teil des genetischen Materials ein, der einem viralen Protein entspricht. Dies ist normalerweise ein Protein, das sich auf der Membran des Virus befindet und als Spike-Protein bezeichnet wird. Daher setzt der mRNA-Impfstoff Personen nicht dem Virus selbst aus.
Leitartikel | Schuss in den Arm: Über den Medizinnobelpreis 2023
Laut einem Artikel von Thomas Schlake et al., in RNA-BiologieRNA als Therapeutikum wurde erstmals 1989 nach der Entwicklung einer breit anwendbaren In-vitro-Transfektionstechnik gefördert. Einige Jahre später wurde mRNA als Impfstoffplattform befürwortet. Er sagt: „mRNA bietet starke Sicherheitsvorteile. Als minimales genetisches Konstrukt enthält es nur die Elemente, die direkt für die Expression des kodierten Proteins erforderlich sind.“ Ein gängiger Ansatz von Impfstoffherstellern während der Pandemie bestand darin, einen Teil des Spike-Proteins, des Schlüsselbestandteils des Coronavirus, als Teil eines Impfstoffs einzuführen. Einige Hersteller verpackten das Gen, das für das Spike-Protein kodiert, in ein inaktiviertes Virus, das Schimpansen befällt, das sogenannte Schimpansen-Adenovirus. Das Ziel besteht darin, dass der Körper mithilfe seiner eigenen Maschinerie Spike-Proteine aus dem vorgegebenen genetischen Code herstellt. Wenn das Immunsystem das Spike-Protein registriert, bildet es Antikörper dagegen.
Wie unterscheiden sich diese Impfstoffe?
Damit eine Zelle das Spike-Protein herstellen kann, muss ein Stück DNA in RNA umgewandelt werden. Während ein mRNA-Impfstoff wie ein direkterer Ansatz aussieht, um die Zelle dazu zu bringen, die notwendigen Proteine zu produzieren, ist mRNA sehr zerbrechlich und wird bei Raumtemperatur oder durch körpereigene Enzyme bei der Injektion zerkleinert. Um ihre Integrität zu bewahren, muss die mRNA in eine Schicht aus öligen Lipiden oder Fettzellen eingewickelt werden. Eine Möglichkeit, sich das vorzustellen, ist, dass eine mRNA-Lipid-Einheit am ehesten nachahmt, wie sich ein Virus dem Körper präsentiert, mit der Ausnahme, dass sie sich nicht wie ein Virus replizieren kann. DNA ist viel stabiler und kann flexibler in einen Impfstoff-Vektor integriert werden. Hinsichtlich der Leistung wird erwartet, dass beide gleich effektiv sind.
Eine Herausforderung bei mRNA-Impfstoffen besteht darin, dass sie bei -90 bis -50 Grad Celsius eingefroren werden müssen. In handelsüblichen Gefrierschränken sind sie bis zu zwei Wochen haltbar und müssen bei 2 bis 8 Grad Celsius aufgetaut werden, wo sie einen Monat lang haltbar sind. Ein großer Vorteil von mRNA- und DNA-Impfstoffen besteht jedoch darin, dass sie nur den genetischen Code benötigen und es daher möglich ist, Impfstoffe an neue Varianten anzupassen und sie für eine Vielzahl von Krankheiten einzusetzen.
Virale Vektorimpfstoffe wie Covishield tragen DNA, die in ein anderes Virus eingewickelt ist, aber mRNA ist nur eine Anleitung zur Herstellung von Spike-Proteinen, die in ein Lipid (oder ein Fettmolekül) eingewickelt sind, um es stabil zu halten. Im Fall von COVID-19 sind mRNA-Impfstoffe, die von Moderna, Pfizer und dem in Pune ansässigen Unternehmen Gennova Biopharmaceuticals entwickelt wurden, allein durch diese Anweisungen in der Lage, das Spike-Protein zu produzieren, das das Immunsystem dann zur Vorbereitung einer Abwehr nutzt.
Warum ist es bedeutsam?
Nach Bekanntgabe des Nobelpreises postete Dr. Soumya Swaminathan, ehemalige Chefwissenschaftlerin der WHO, auf . Karikó und Dr. Weissman. „Wir werden in naher Zukunft weitere mRNA-Produkte sehen“, sagte sie. Die Nobelversammlung wies in ihrer Pressemitteilung darauf hin, dass die Begeisterung für die Entwicklung der mRNA-Technologie für klinische Zwecke aufgrund von Hürden zunächst begrenzt war. „Ideen, mRNA-Technologien für Impfstoffe und therapeutische Zwecke einzusetzen, kamen auf, aber es liegen noch Hürden vor uns. In vitro transkribierte mRNA galt als instabil und schwierig zu transportieren, was die Entwicklung hochentwickelter Trägerlipidsysteme zur Einkapselung der mRNA erforderte. Darüber hinaus löste in vitro hergestellte mRNA Entzündungsreaktionen aus.“
Vor welchen Herausforderungen stand Dr. Karikó?
Die Kämpfe von Dr. Karikó sind unter den diesjährigen Gewinnern besonders hervorzuheben. „Vor zehn Jahren … wurde ich aus Penn rausgeschmissen [Pennsylvania University] und gezwungen, in den Ruhestand zu gehen“, sagte sie Adam Smith während ihres Interviews mit nobelprize.org, nachdem die Gewinner bekannt gegeben wurden. Dr. Karikó verbrachte einen großen Teil ihrer Karriere am Rande akademischer Kreise, immer auf der Suche nach Zuschüssen zur Finanzierung ihrer Forschung. Dr. Karikó verbrachte den größten Teil der 1990er Jahre damit, Zuschussanträge zur Finanzierung ihrer mRNA-Forschung zu schreiben. Sie glaubte, dass mRNA der Schlüssel zur Behandlung von Krankheiten sei, für deren Behebung das richtige Protein erforderlich sei.
Zusammen mit Dr. Weissman veröffentlichte sie 2005 einen Artikel, der bahnbrechende Forschungen auf diesem Gebiet hervorhob. Im Jahr 2015 fanden sie heraus, wie man mRNA mithilfe einer Fettschicht namens „Lipid-Nanopartikel“, die die mRNA vor dem Abbau schützt, in Mäuse einschleusen kann. Beide Innovationen waren entscheidend für die Entwicklung der von Pfizer und seinem deutschen Partner BioNTech entwickelten COVID-19-Impfstoffe.
(Mit Beiträgen von Agenturen)
