In Kombination mit Kortikosteroiden führte die Behandlung mit dem Prüfpräparat Givinostat zu statistisch und klinisch bedeutsamen Vorteilen bei ambulanten Kindern mit Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) im Vergleich zu Placebo, einschließlich eines verringerten Rückgangs der Muskelfunktion und -kraft, wie Ergebnisse der Phase-3-Studie EPIDYS zeigen.
Obwohl sich die Ergebnisse der Vier-Stufen-Aufstiegsbewertung vom Ausgangswert bis zur 72. Woche, dem primären Endpunkt der Studie, sowohl in der Behandlungs- als auch in der Placebogruppe verschlechterten, war der Rückgang bei Givinostat deutlich geringer.
Diese Daten liefern „starke zusätzliche Unterstützung für den Einsatz von Givinostat bei der Behandlung von DMD“, sagte Matt Trudeau, Leiter von ITF Therapeutics, Teil von Italfarmaco, das das Medikament entwickelt Medizinische Nachrichten von Medscape.
Die Ergebnisse kommen kurz vor dem Termin des Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) am 21. März, der ursprünglich für Ende letzten Jahres geplant war.
DMD sei eine „verheerende Krankheit, für die nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen“, bemerkte Trudeau. „Wenn Givinostat von der FDA zugelassen wird, könnte es einer großen Anzahl von Patienten ein täglich oral verabreichtes Therapeutikum bieten, das einen erheblichen Fortschritt bei der Behandlung von DMD darstellen könnte.“
Die Daten wurden Anfang dieses Monats auf der klinischen und wissenschaftlichen Konferenz der Muscular Dystrophy Association (MDA) in Orlando vorgestellt. Die vollständigen Ergebnisse wurden am 19. März online veröffentlicht Der Lancet-Neurologie.
HDAC-Inhibitor
Die Behandlung von DMD umfasste in der Vergangenheit systemische Kortikosteroide, die Nebenwirkungen verursachen können, oder eine Therapie zur Linderung einzelner Symptome.
In den letzten Jahren sei eine Reihe gezielter Therapien entwickelt worden, „viele sind jedoch im Gegensatz zu Givinostat nur für bestimmte Subtypen der Krankheit geeignet“, schreiben die Forscher.
Givinostat hemmt Histondeacetylasen (HDACs), Enzyme, die die Gen- und Proteinexpression im Muskel modulieren.
„Der Wirkmechanismus von Givinostat hat das Potenzial, die pathologische HDAC-Überaktivität zu hemmen, um die Kaskade von Ereignissen anzugehen, die zu Muskelschäden führen, wodurch der Krankheitspathologie entgegengewirkt und der Muskelabbau verlangsamt wird“, stellte das Unternehmen in einer Pressemitteilung zu den Ergebnissen fest.
Bei der EPIDYS-Studie handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie mit 179 gehfähigen Jungen im Alter von 6 Jahren oder älter mit der Diagnose DMD und einer stabilen Kortikosteroidbehandlung für mindestens 6 Monate vor der Behandlung.
Insgesamt 118 Patienten erhielten orales Givinostat und 61 erhielten 72 Wochen lang zweimal täglich ein entsprechendes Placebo zusammen mit einer Kortikosteroidbehandlung. Sie wurden 72 Wochen lang alle 12 Wochen evaluiert.
„Belastbare Beweise“
Die Behandlung mit Givinostat war im Vergleich zur Placebogruppe mit einem langsameren Rückgang der Leistung beim Vier-Stufen-Steigen verbunden (Unterschied gegenüber Placebo von 1,78 Sekunden; P = .037).
Die Behandlung mit Givinostat führte im Vergleich zu Placebo auch zu einem um 40 % geringeren Rückgang beim North Star Ambulatory Assessment (NSAA), einer 17-Punkte-Bewertungsskala zur Messung der motorischen Funktion.
Darüber hinaus zeigte die Behandlungsgruppe im Vergleich zu Placebo eine 30-prozentige Reduzierung des Vastus lateralis-Fettanteils (VLFF), einem Prädiktor für den Verlust der Gehfähigkeit und einem Indikator für das Fortschreiten der Krankheit bei DMD.
„Bei der Behandlung von DMD besteht ein vorrangiges Ziel darin, die motorische Funktion so lange wie möglich aufrechtzuerhalten. Die Ergebnisse von EPIDYS liefern belastbare Belege dafür, dass Givinostat das Potenzial hat, dieses Ziel zu unterstützen“, so Studienforscher Craig M. McDonald, MD, von der University of California Davis Health, sagte in einer Pressemitteilung.
Zusammengenommen deuten diese Daten darauf hin, dass Givinostat eine wirksame neue Behandlung für die DMD-Behandlung sein könnte“, fuhr McDonald fort.
Eine „zusätzliche Therapie“
Givinostat wurde im Allgemeinen gut vertragen. Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (Häufigkeit ≥ 1 von 10 Jungen) im Zusammenhang mit Givinostat waren verminderte Thrombozytenzahl/Thrombozytopenie, erhöhte Bluttriglyceride/Hypertriglyceridämie, Durchfall und Bauchschmerzen; Keines der schwerwiegenden oder schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse war behandlungsbedingt oder führte zum Abbruch der Studie.
Die Verträglichkeit von Givinostat wurde durch geeignete Überwachung und Dosisanpassungen kontrolliert. Obwohl Dosisreduktionen, meist aufgrund unerwünschter Ereignisse, in der Behandlungsgruppe häufiger vorkamen als in der Placebogruppe (48 % gegenüber 11 %), schlossen 95 % der Teilnehmer die Studie ab, stellten die Forscher fest. Es wurden keine weiteren Sicherheitsbedenken festgestellt.
Kommentieren der Ergebnisse für Medizinische Nachrichten von MedscapeNick Johnson, MD, Professor und Direktor des Center for Inherited Muscle Research an der Virginia Commonwealth University, Richmond, sagte, dass die Ergebnisse „bescheidene Auswirkungen auf die Abnahmerate bei Jungen mit DMD“ zeigen.
„Ich denke, für Ärzte wird dies wahrscheinlich eine zusätzliche Therapie sein, die über einen langen Zeitraum hilfreich sein kann“, sagte er. „Wie in der Studie erwarte ich von Ärzten, dass sie eine Kombination aus Steroiden und Givinostat bei allen Jungen mit DMD in Betracht ziehen, sowie Exon-Skipping-Therapien oder Microdystrophin-Gentherapie für die dafür geeigneten Jungen.“
In einer laufenden Erweiterungsstudie wird die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit von Givinostat bei Patienten mit DMD untersucht.
Die FDA akzeptierte den neuen Arzneimittelantrag des Unternehmens und erteilte Givinostat im Juni 2023 eine vorrangige Prüfung. Italfarmaco gab im November bekannt, dass der ursprünglich für den 21. Dezember festgelegte PDUFA-Termin auf den 21. März verlängert wurde, um der Behörde mehr Zeit für die Prüfung der von eingereichten Daten zu geben das Unternehmen.
Die Finanzierung erfolgte durch Italfarmaco. Offenlegungen für das Studienteam sind im Originalartikel aufgeführt.
