Verzögerung einer Speiseröhrenkrebsoperation, nachdem neoadjuvante CRT in der Studie fehlgeschlagen ist

Eine Verlängerung der Zeit bis zur Operation nach einer neoadjuvanten Radiochemotherapie (CRT) bei Speiseröhrenkrebs konnte die histologischen Komplettremissionsraten nicht verbessern und könnte sogar das Gesamtüberleben (OS) verschlechtern, so die Ergebnisse der randomisierten NeoRes II-Studie.

In der Untergruppe mit Adenokarzinom waren die vollständigen Ansprechraten bei dem verlängerten chirurgischen Ansatz (10–12 Wochen) im Vergleich zum Standardzeitrahmen (4–6 Wochen) nach neoadjuvanter CRT nicht signifikant besser (26 % vs. 21 %; P=0,429), berichteten Dr. Magnus Nilsson vom Karolinska-Institut in Stockholm und Kollegen.

Darüber hinaus wurde bei dem längeren Ansatz ein „starker Trend“ zu einem schlechteren Gesamtüberleben beobachtet (HR 1,35, 95 %-KI 0,94–1,95). P=0,107), sie detailliert in Annalen der Onkologie.

Bei der Begründung der Studie wiesen die Forscher darauf hin, dass das optimale Zeitintervall zwischen neoadjuvanter CRT und kurativer chirurgischer Resektion bei Speiseröhrenkrebs nie ermittelt wurde. Darüber hinaus ist in der klinischen Praxis eine Verschiebung hin zu verzögerten chirurgischen Eingriffen zu beobachten, da Beobachtungsstudien auf eine erhöhte Wahrscheinlichkeit eines histologischen vollständigen Ansprechens bei diesem Ansatz schließen lassen.

Nilssons Gruppe sagte, die neuen Studienergebnisse legen nahe, dass in dieser Situation „Vorsicht bei der routinemäßigen Verzögerung einer Operation um mehr als sechs Wochen“ geboten sei.

In einem entsprechenden Leitartikel wiesen Sarah Derks, MD, PhD, und Hanneke WM van Laarhoven, MD, PhD, beide vom Amsterdam UMC in den Niederlanden, darauf hin, dass der optimale Zeitpunkt für eine Operation von mehreren Faktoren abhängen könnte, einschließlich der benötigten Zeit um sich sowohl von der neoadjuvanten CRT zu erholen als auch die maximale therapeutische Wirksamkeit durch die neoadjuvante CRT zu erreichen, sowie das Potenzial für ein erneutes Wachstum von Krebszellen und ein Fortschreiten der Krankheit im Laufe der Zeit.

„Der Zeitpunkt ist wichtig“, schrieben sie und fügten hinzu, dass „der beste Zeitpunkt für die Operation entscheidend ist, um optimale Patientenergebnisse während der perioperativen Phase zu gewährleisten und gleichzeitig das langfristige Überleben zu sichern.“ Angesichts der in der Studie nachgewiesenen Überlebensergebnisse stimmten sie daher mit den Autoren überein, dass „wir bei der Verzögerung der Operation bei dieser Patientengruppe vorsichtig sein sollten“.

Von 2015 bis 2019 nahmen an der NeoRes II-Studie 249 Patienten mit Speiseröhrenkrebs (klinisches Stadium T1N1-3M0 oder T2-4aN0-3M0) aus 10 teilnehmenden Zentren in Schweden, Norwegen und Deutschland teil. Die Teilnehmer wurden im Verhältnis 1:1 nach neoadjuvanter CRT vom CROSS-Typ entweder der verlängerten (10–12 Wochen nach CRT) oder der Standardoperationsgruppe (4–6 Wochen nach CRT) randomisiert.

Die Patienten waren im Durchschnitt etwa 65 Jahre alt und mehr als 80 % waren Männer. Adenokarzinome (80 %) machten die meisten Tumoren aus, bei den übrigen handelte es sich um Plattenepithelkarzinome. Der primäre Endpunkt der Studie war das vollständige histologische Ansprechen in der Adenokarzinom-Untergruppe.

Letztendlich wurden 223 der Patienten einer Tumorresektion unterzogen: 106 mit dem verlängerten Zugang und 117 mit dem Standardansatz. Bei zehn Patienten der verlängerten Gruppe wurden Fernmetastasen diagnostiziert, nachdem nach Abschluss der neoadjuvanten CRT eine 18-FDG-PET-CT durchgeführt wurde, die eine resektive Operation ausschloss, im Vergleich zu nur einem Patienten im Standardchirurgiearm.

Die mittlere Zeit bis zur Operation betrug 75 Tage (10,7 Wochen) im verlängerten Arm und 39,5 Tage (5,6 Wochen) im Standardarm.

Über eine mittlere Nachbeobachtungszeit von 36,4 Monaten blieben 50 % der Patienten in der Gruppe mit verlängerter Operation am Leben, verglichen mit 58 % der Patienten in der Standardgruppe. Das OS im ersten Quartil betrug 14 Monate im verlängerten Arm im Vergleich zu 26,5 Monaten im Standardarm (P=0,003) und Patienten, die dem verzögerten Ansatz zugewiesen wurden, hatten nach 7 Monaten ein erhöhtes Mortalitätsrisiko, das mit der Zeit abnahm:

• 10 Monate: HR 3,09 (95 %-KI 1,44–6,61)
• 20 Monate: HR 1,92 (95 %-KI 1,25–2,93)
• 30 Monate: HR 1,08 (95 %-KI 0,67–1,74)
• 40 Monate: HR 0,49 (95 %-KI 0,22–1,11)

Das schlechtere OS in der verlängerten Gruppe schien durch histologische Non-Responder mit Tumorregressionsgrad 4 (>50 % verbleibende Tumorzellen) verursacht zu werden, beobachteten Nilsson und Kollegen, eine Untergruppe mit einem 2,5-fach höheren Wert (95 %-KI 1,1–5,8). Sterberisiko im Vergleich zu Non-Respondern im Standardchirurgie-Arm.

Bei keinem der beiden histologischen Typen oder bei allen Patienten wurden signifikante Unterschiede zwischen den beiden Operationszeitpunkten hinsichtlich des Gesamtgrads der Tumorregression, der tumorfreien Resektionsränder oder der Anzahl der resezierten oder metastasierten Lymphknoten festgestellt.

Eine Einschränkung, so die Autoren der Studie, besteht darin, dass nicht alle Patienten gemäß dem Protokoll operiert wurden. Beispielsweise verzögerte sich die Operation bei acht der Patienten (7 %) im Standard-Timing-Arm um mehr als sieben Wochen, da sie zusätzliche Zeit brauchten, um sich von der Behandlung zu erholen. Die Verschiebung der Operation, um den Patienten Zeit zu geben, sich von der Therapie zu erholen, „steht jedoch im Einklang mit der Art und Weise, wie diese Patienten in der klinischen Praxis behandelt worden wären, was die externe Validität der Studie stärkt“, schrieben die Forscher.