CHICAGO – Viele Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom, die nicht an einer Hochrisikoerkrankung leiden, können auf eine Strahlentherapie im Beckenbereich verzichten und stattdessen nur mit Chemotherapie und anschließender Operation behandelt werden, sagen Forscher, die über Ergebnisse der PROSPECT-Studie berichten.
„Diese Studie etabliert eine präoperative Therapie mit FOLFOX und den ausschließlich selektiven Einsatz von Radiochemotherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom“, kommentierte die Hauptforscherin Deborah Schrag, MD, MPH, gastrointestinale Onkologin am Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York City.
„Diese Option zu haben ist aus mehreren Gründen wichtig“, sagte sie.
„Erstens ist die Strahlentherapie in vielen Teilen der Welt nicht ohne weiteres zugänglich. Ein reiner Chemotherapie-Ansatz könnte eine kurative Behandlung für Patienten in diesen ressourcenbeschränkten Umgebungen zugänglich machen.“
„Darüber hinaus stellt dies angesichts der steigenden Darmkrebsraten bei jungen Patienten eine Option für Patienten dar, die ihre Fruchtbarkeit erhalten oder eine frühe Menopause vermeiden möchten“, sagte sie.
Pamela Kunz, MD, Leiterin des Gastrointestinal Cancers Program am Yale Cancer Center, New Haven, Connecticut, reagierte auf die Ergebnisse: „Wichtig ist hier, dass bei vielen Patienten mit klinisch fortgeschrittenem Rektumkarzinom sicher auf eine Bestrahlung verzichtet werden kann – das ist der Fall.“ wirklich „weniger ist mehr.“ “
„Wir können ausgewählten Patienten die Strahlenbelastung ersparen, ohne die Wirksamkeit zu beeinträchtigen“, sagte sie. „Dies führt zu einer verbesserten Lebensqualität und verringerten Nebenwirkungen, darunter Dinge wie frühe Wechseljahre und Unfruchtbarkeit.“
Kunz sprach bei einer Pressekonferenz, bei der die Ergebnisse vorgestellt wurden, bevor sie heute auf einer Plenarsitzung hier auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology vorgestellt wurden.
Sie sagte, dass die Studie „die Praxis verändert und unglaublich gut mit dem Thema der diesjährigen Jahrestagung rund um die Deeskalation der Therapie und die Zusammenarbeit mit Patienten übereinstimmt.“
Julie R. Gralow, MD, Chief Medical Officer und Executive Vice President von ASCO, fügte hinzu, dass das Thema möglicherweise Deeskalation sei, aber in diesem Fall sei es „wirklich zutreffender“. Optimierungweil es Ihnen gelungen ist, bei 91 % zu deeskalieren, aber Sie haben die 9 % gefunden, die diese Eskalation wirklich brauchten, wenn Sie so wollen.“
Die Wirksamkeitsergebnisse wurden gleichzeitig im veröffentlicht New England Journal of Medicinewährend die vom Patienten berichteten Ergebnisse im veröffentlicht wurden Zeitschrift für klinische Onkologie.
Radiochemotherapie ist der Standardansatz
Bei der Präsentation der Ergebnisse stellte Schrag zunächst fest, dass etwa die Hälfte aller neu diagnostizierten Rektumkarzinome eine lokal fortgeschrittene Erkrankung seien, was in den USA 48.000 Fällen pro Jahr entspricht.
Sie erklärte, dass der „Standardansatz“ für die Behandlung eine 5½-wöchige tägliche Radiochemotherapie sei, die eine Bestrahlung des Beckens neben einer sensibilisierenden Chemotherapie mit einem Fluoropyrimidin, gefolgt von einer Operation und dann etwa 16 Wochen einer adjuvanten Chemotherapie umfasst.
„Auf diese Weise haben wir sehr gute Ergebnisse erzielt“, bemerkte Schrag, wobei die Einbeziehung der Strahlung in den 1980er Jahren einen „entscheidend wichtigen Fortschritt“ bei der Verlangsamung der Rückfallrate darstellte, die „eine Ursache für enormes Leid“ sei.
Allerdings sei die Behandlung „langwierig und hart“ und die Beckenbestrahlung verursache „echte Toxizitäten“, sagte sie. Dazu können eine Beeinträchtigung der Darm-, Blasen- und Sexualfunktion sowie eine Zunahme von Spätfolgen wie ein erhöhtes Risiko für Beckenfrakturen und Folgekrebs sowie Unfruchtbarkeit und frühe Wechseljahre sowie eine beeinträchtigte Knochenmarksfunktion gehören.
Diese verminderte Funktion des Knochenmarks könne „in Zukunft zu einem Problem für Menschen werden, die sich einer Chemotherapie unterziehen“, während Unfruchtbarkeit und frühe Wechseljahre „ein großes Problem darstellen, weil bei Menschen vor dem 50. Lebensjahr immer häufiger Rektumkrebs diagnostiziert wird.“
Schrag sagte, seit die Chemoradiotherapie zum Standard der Behandlung geworden sei, habe es „so viele Fortschritte“ gegeben, mit besserer Chemotherapie, besseren Operationstechniken und mehr Screenings, sodass wir mehr Tumoren finden, wenn sie kleiner und einfacher zu behandeln sind.“
Der Anstoß für die PROSPECT-Studie, sagte Schrag, sei daher: „Könnten wir die Strahlentherapie selektiver einsetzen und sie nur Menschen geben, die nicht auf eine Chemotherapie ansprechen, anstatt sie zu geben?“ [it] für jeden?”
An der Studie nahmen 1128 Patienten mit Rektumkarzinom mit klinisch fortgeschrittener T2-Knoten-positiver, T3-Knoten-negativer oder T3-Knoten-positiver Erkrankung teil, die für eine sphinktererhaltende Operation in Frage kamen.
Sie wurden nach dem Zufallsprinzip entweder einer modifizierten Chemotherapie (n = 585) oder einer Standard-Radiochemotherapie (n = 543) zugewiesen. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 57 Jahre und 34,5 % waren weiblich. Die Mehrheit (85 %) waren Weiße.
Anschließend wurden alle Patienten operiert, mit tiefer anteriorer Resektion und vollständiger mesorektaler Exzision.
Die Standard-Radiochemotherapie bestand aus einer Beckenbestrahlung mit 50,4 Gy über 28 Fraktionen sowie einer sensibilisierenden Chemotherapie mit entweder Fluorouracil oder Capecitabin.
Das modifizierte Chemotherapieschema bestand aus mFOLFOX6, das modifiziertes Oxaliplatin mit L-Leucovorin und Bolus/kontinuierliche Infusion von 5-Fluorouracil umfasste.
Patienten in der mFOLFOX6-Gruppe, deren Primärtumor nach den sechs Zyklen um mindestens 20 % kleiner geworden war, wurden direkt operiert, während sie vor der Operation eine Ruhezeit mit der Chemoradiotherapie erhielten (9 % erhielten schließlich eine Chemoradiotherapie).
Eine postoperative adjuvante Chemotherapie mit sechs Zyklen in der mFOLFOX6-Gruppe bzw. acht Zyklen in der Radiochemotherapie-Gruppe wurde vorgeschlagen, aber nicht vorgeschrieben.
Schrag erzählte Medizinische Nachrichten von Medscape dass sich das Team aufgrund seiner langjährigen Erfahrung im Einsatz für mFOLFOX6 entschieden hat.
FOLFOX war erstmals im Jahr 2002 erhältlich und randomisierte kontrollierte Studien zeigten, dass es in Darmkrebsstudien wirksamer war als 5-Fluorouracil allein.
Sie erklärte, dass Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom „nie in diese Studien einbezogen“ wurden, weil sie bereits eine Radiochemotherapie erhielten, dass deren Anwendung bei metastasiertem Rektumkarzinom in Verbindung mit den Daten bei Dickdarmkrebs sie jedoch dazu veranlasste, es in der aktuellen Situation zu versuchen.
„Außerdem ist es recht verträglich, es wird alle zwei Wochen verabreicht und ist allen Onkologen überall bekannt“, fügte Schrag hinzu.
Sie stellte fest, dass es „nicht risikofrei“ sei und ein erhöhtes Risiko für Neuropathie bestehe, „was keine große Nebenwirkung ist, aber wir können das modulieren.“
Versuchsergebnisse
Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 58 Monaten wurde festgestellt, dass mFOLFOX6 der Radiochemotherapie hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens (DFS) nicht unterlegen ist, und zwar bei einem Risikoverhältnis für ein Wiederauftreten der Krankheit oder einen Tod von 0,92 (P = .005 für Nichtunterlegenheit).
Das krankheitsfreie Fünf-Jahres-Überleben betrug 80,8 % in der mFOLFOX6-Gruppe und 78,6 % bei Patienten, die einer Radiochemotherapie unterzogen wurden, während das 5-Jahres-Gesamtüberleben 89,5 % vs. 90,2 % betrug, bei einer nicht signifikanten Hazard-Ratio für den Tod von 1,04.
Die Lokalrezidivraten nach 5 Jahren waren niedrig und lagen bei 1,8 % bei mFOLFOX6 und 1,6 % bei Radiochemotherapie.
Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher waren in der mFOLFOX6-Gruppe mit 41 % gegenüber 22,8 % doppelt so häufig wie bei Patienten, die eine Radiochemotherapie erhielten, obwohl die Forscher hervorheben, dass die Behandlungsdauer im Chemotherapie-Arm ebenfalls doppelt so lang war.
Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher bei mFOLFOX6 waren Neutropenie (20,3 %), Schmerzen (3,1 %) und Bluthochdruck (2,9 %), während es sich bei denen unter Radiochemotherapie um Lymphopenie (8,3 %), Durchfall (6,4 %) und … handelte Bluthochdruck (1,7 %).
In Bezug auf die von den Patienten berichteten Ergebnisse berichteten Patienten, die mFOLFOX6 erhielten, während der neoadjuvanten Phase über geringere Durchfallraten und insgesamt eine bessere Darmfunktion als diejenigen, die eine Chemoradiotherapie erhielten (P < .05 für alle).
Bei denjenigen, die einer Chemoradiotherapie unterzogen wurden, kam es jedoch während der Behandlung seltener zu Angstzuständen, Appetitverlust, Verstopfung, Depression, Dysphagie, Atemnot, Ödemen, Müdigkeit, Mukositis, Übelkeit, Neuropathie und Erbrechen (P < .05 für alle).
Bei der Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten nach der Operation waren diese Unterschiede jedoch verschwunden, und die ursprünglich mit mFOLFOX6 behandelten Patienten wiesen eine geringere Rate an Müdigkeit und Neuropathie sowie eine bessere sexuelle Funktion auf als diejenigen, die eine Chemoradiotherapie erhielten (P < .05 für alle).
„Während der Behandlung selbst verschlimmerten sich mehrere Symptome mit der Chemotherapie, aber ein Jahr nach Ende der Behandlung verschwanden diese Symptome und das Muster drehte sich um, sodass Patienten, die Strahlung erhielten, anhaltende Symptome zeigten“, sagte Co-Forscher Ethan Basch, MD, MSc, Chef für medizinische Onkologie und Direktor des Cancer Outcomes Research Program am Lineberger Comprehensive Cancer Center der University of North Carolina in Chapel Hill.
„Im Idealfall verstehen Patienten die möglichen Auswirkungen von Behandlungen auf ihr Wohlbefinden und ihre Funktionsweise, wenn sie Entscheidungen treffen. Deshalb müssen wir als Onkologen mit unseren Patienten über ihre Optionen und die Konsequenzen dieser Optionen sprechen“, sagte er in einer Erklärung.
Die Studie wurde vom National Cancer Institute der National Institutes of Health finanziert.
Schrag berichtet über Beziehungen zu Merck (Inst), JAMA, AACR (Inst) und Grail (Inst). Basch berichtet über Beziehungen zu AstraZeneca, Navigating Cancer, Resilience Care, SIVAN Innovation, American Society of Clinical Oncology, Centers for Medicare & Medicaid Services, JAMA-Journal of the American Medical Association, National Cancer Institute und Patient-Centered Outcomes Research Institute. Offenlegungsformulare Informationen zu den Studienautoren finden Sie hier.
Kunz berichtet über Beziehungen zu Novartis, Genentech/Roche, Amgen, Crinetics Pharmaceuticals, Natera, HUTCHMED und Isotope Technologies Munich SE. Gralow berichtet über Beziehungen zu Genentech/Roche.
Jahrestagung 2023 der American Society of Clinical Oncology: Zusammenfassung LBA2. Präsentiert am 4. Juni 2023.
N Engl J Med. Online veröffentlicht am 4. Juni 2023. Zusammenfassung
J Clin Oncol. Online veröffentlicht am 4. Juni 2023. Zusammenfassung
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