Spanische Forscher entdecken eine neue genetische Form von Alzheimer

Nach der Analyse von Daten von mehr als dreitausend gespendeten Gehirnen und klinischen Daten von mehr als zehntausend Patienten stellten sie fest, dass fast alle Menschen zwei Kopien der Variante in sich tragen ApoE4 im ApoE-Gendie bisher nur als Risikofaktor galt, erkranken am Ende ebenfalls.

Als genetische Formen der Alzheimer-Krankheit gelten solche, bei denen bestimmte Varianten eines Gens im Laufe der Zeit unweigerlich die Krankheit verursachen. Bisher galten nur einige seltene Veränderungen in drei Genen als solche.

„Diese Daten stellen eine Neukonzeptualisierung der Krankheit dar oder was es bedeutet, homozygot für das APOE4-Gen zu sein.“ Dieses Gen ist seit mehr als 30 Jahren bekannt und wird mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht.

Aber jetzt wissen wir: „Praktisch alle Personen mit diesem duplizierten Gen entwickeln die Alzheimer-Biologie.“ „Das ist wichtig, da sie zwischen 2 und 3 % der Bevölkerung ausmachen“, erklärt dieser Forscher.

Es ist bekannt, dass Mutationen in drei Genen, APP, PSEN1 und PSEN2, an der Entwicklung der früh einsetzenden autosomal-dominanten Alzheimer-Krankheit beteiligt sind – die als eindeutig genetisch bedingt gilt und ab dem 40. Lebensjahr auftreten kann –, während Varianten anderer Gene ebenfalls beteiligt waren mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung sporadischer oder spät einsetzender Formen verbunden. Darüber hinaus war APOE bereits als eines der Gene bekannt, das als stärkster genetischer Risikofaktor für die spätausbrechende Alzheimer-Krankheit gilt.

In dieser Arbeit bewerteten die Forscher klinische, pathologische und Biomarker-Veränderungen bei APOE4-Homozygoten, um ihr Risiko für die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit zu bestimmen.

Sie verwendeten Daten von 3.297 Gehirnspendern, darunter Proben von 273 APOE4-Homozygoten vom National Alzheimer’s Coordinating Center (USA) sowie klinische Daten und Biomarkerdaten von mehr als 10.000 Personen, darunter 519 APOE4-Homozygoten aus fünf großen multizentrischen Kohorten (aus Europa und den USA). ) von Probanden mit Biomarkern der Alzheimer-Krankheit.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass praktisch alle APOE4-Homozygoten eine Alzheimer-Pathologie aufwiesen und im Alter von 55 Jahren höhere Werte an krankheitsassoziierten Biomarkern aufwiesen als Personen mit dem APOE3-Gen. Im Alter von 65 Jahren zeigten mehr als 95 % der APOE4-Homozygoten abnormale Amyloidspiegel in der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit (ein wichtiges frühes pathologisches Merkmal bei der Alzheimer-Krankheit) und 75 % hatten positive Amyloid-Scans.

Basierend auf diesen Ergebnissen legen die Autoren nahe, dass die genetische Variante des APOE4-Gens nicht nur, wie bisher angenommen, ein Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit ist, sondern auch eine eigenständige genetische Form der Alzheimer-Krankheit darstellen könnte.

«Diese Neukonzeptualisierung der Krankheit ähnelt der, die wir für Sant Pau mit Down-Syndrom vorgeschlagen haben.„, die vor einigen Jahren ebenfalls nicht als genetisch bedingte Form von Alzheimer galt“, fügt Fortea hinzu.

Die Autoren weisen darauf hin, dass diese Erkenntnisse für die Entwicklung individueller Präventionsstrategien, klinischer Studien und Behandlungsansätze speziell für diese spezifische Bevölkerungsgruppe nützlich sein könnten. In diesem Sinne weist Alberto Lleó, Forscher in der Gruppe „Neurobiologie der Demenz“ am Forschungsinstitut Sant Pau und Direktor des neurologischen Dienstes desselben Krankenhauses, darauf hin, dass „die Daten deutlich zeigen, dass das Vorhandensein von zwei Kopien des APOE4-Gens nicht nur …“ erhöht das Risiko, nimmt aber auch den Ausbruch der Alzheimer-Krankheit vorweg, was die Notwendigkeit spezifischer Präventionsstrategien verstärkt.

Junges Alter

Der Forscher Víctor Montal seinerseits, der während seiner Zeit in Sant Pau aktiv an dieser Studie beteiligt war und jetzt die molekulare Struktur des APOE-Gens am Barcelona Supercomputing Center untersucht, fügt hinzu: „Die Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung der Überwachung von APOE4-Homozygoten aus einem.“ frühes Alter für präventive Interventionen.

Für Info SMC Eloy Rodríguez, Neurologe am Hospital Universitario Marqués de Valdecilla-IDIVAL und Professor an der Universität Kantabrien, sind die Auswirkungen dieser Arbeit wichtig. „Wir treten in eine Ära ein, in der Medikamente mit potenziell modifizierender Wirkung auf die Alzheimer-Krankheit auf den Markt kommen, vor allem auf die Ansammlung von Amyloid im Gehirn, die bei e4-Patienten universell vorkommt und ein frühes Phänomen ist (bereits in den 40er Jahren). Vielleicht könnten diese Probanden in naher Zukunft Kandidaten für ein Bevölkerungsscreening sein, um sie bereits in einem sehr frühen Alter zu behandeln, diese Ansammlung von Beta-Amyloid zu vermeiden und die Krankheit zu verzögern/verhindern. Darüber hinaus gibt es vorläufige Hinweise auf Medikamente, die die Wirkung von ApoE e4 blockieren können, was eine ideale Population wäre, um sie zu testen.

In Stellungnahmen gegenüber dem Science Media Center weist er darauf hin, dass die wesentliche Einschränkung der Arbeit von den Autoren bereits im Artikel erwähnt wird. „Es handelt sich um eine Querschnittsstudie, bei der verschiedene Kohorten zusammengeführt werden, was zu Heterogenität führt. Darüber hinaus gibt es eine Überrepräsentation von Probanden europäisch-kaukasischer Herkunft, was die Ausweitung dieser Ergebnisse auf andere Bevölkerungsgruppen einschränkt (die Wirkung von ApoE ist bekanntermaßen je nach Rasse oder menschlicher Bevölkerung unterschiedlich). Zur Bestätigung dieser Ergebnisse sind longitudinale Bevölkerungsstudien erforderlich.