PPAR-Agonist führte zu einer „klinisch bedeutsamen“ Verbesserung des PBC-bedingten Pruritus

BOSTON – Der Prüfwirkstoff Seladelpar verbesserte die Marker für Krankheitsaktivität und Pruritus bei Patienten mit primärer biliärer Cholangitis (PBC), bei denen das Risiko einer Krankheitsprogression besteht, wie eine hier vorgestellte Phase-III-Studie zeigte.

Nach 12 Monaten erreichten 61,7 % der mit dem Peroxisomen-Proliferator-aktivierten-Rezeptor (PPAR)-Delta-Agonisten behandelten Patienten den zusammengesetzten biochemischen Reaktionsendpunkt der Studie, verglichen mit 20 % der Patienten, die Placebo erhielten (P<0,0001), berichtete Gideon Hirschfield, PhD, vom Toronto Centre for Liver Disease an der University of Toronto, während einer aktuellen Abstract-Sitzung auf der Jahrestagung der American Association for the Study of Liver Diseases.

Was den Juckreiz betrifft, den Hirschfield als „eine bedeutende Priorität für unsere Patienten, die eine bessere Lebensqualität wollen und verdienen“ bezeichnete, gab es mit Seladelpar eine „höchst signifikante, klinisch bedeutsame Verbesserung“.

Unter den Patienten mit einem Pruritus-Ausgangswert auf der numerischen Bewertungsskala (NRS) von ≥4 (wobei 0 keinen Juckreiz und 10 den „stärksten vorstellbaren Juckreiz“ bedeutet) hatten die Patienten in der Seladelpar-Gruppe nach 6 Monaten eine Veränderung von -3,2 im Vergleich zu einer Veränderung von -1,7 in der Placebogruppe. „Wenn Sie diese Patienten außerdem bis zum Ende der 12 Monate unserer placebokontrollierten Studie verfolgen, zeigt die Veränderung des Pruritus-NRS im Laufe der Zeit … weiterhin eine statistische Verbesserung mit Seladelpar“, sagte Hirschfield.

„Das sind sehr aufregende Ergebnisse für Menschen mit PBC“, fügte er hinzu.

Seladelpar ist ein erstklassiger, oraler, selektiver PPAR-Delta-Agonist, der auf mehrere Zelltypen und Prozesse bei PBC abzielt.

Der primäre Endpunkt der Studie war eine zusammengesetzte Reaktion aus alkalischer Phosphatase (ALP) <1,67-fach der Obergrenze des Normalwerts (ULN), einer ALP-Abnahme um ≥15 % und Gesamtbilirubin <1-fach der ULN im 12. Monat.

Hirschfield berichtete, dass die ALP-Werte unter Seladelpar um 42,4 % (-133,9 U/L) sanken, verglichen mit nur 4,3 % (-16,9 U/L) nach 12 Monaten unter Placebo.

Die ALP-Normalisierung betrug nach 12 Monaten 25 % unter Seladelpar im Vergleich zu 0 % unter Placebo (P<0,0001). „Das ist wichtig, weil Studien der Global PBC [Study] Die Gruppe hat gezeigt, dass Patienten, die ihre normalisieren [ALP] die besten Ergebnisse erzielen“, sagte Hirschfield.

Bei Patienten, die mit Seladelpar behandelt wurden, kam es auch zu einem signifikanten Rückgang der Alanin-Aminotransferase-, Gamma-Glutamyl-Transferase-, Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin- und Triglyceridspiegel.

Hirschfield stellte außerdem fest, dass die Verringerung des Juckreizes mit einer Verbesserung der Schlafstörungen einherging. „Dies ist wiederum eine sehr wichtige Beobachtung für Patienten mit PBC“, sagte er und fügte hinzu, dass dies nicht nur bei Patienten mit einem NRS-Ausgangswert von ≥4, sondern bei der gesamten Studienpopulation offensichtlich sei.

Bei der RESPONSE-Studie handelte es sich um eine doppelblinde, placebokontrollierte globale Studie mit einer Dauer von einem Jahr, in der 193 PBC-Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert einmal täglich 10 mg Seladelpar oder Placebo zugeteilt wurden.

Geeignete Patienten reagierten unzureichend auf Ursodesoxycholsäure (derzeit die Standard-Erstlinientherapie für PBC) oder vertrugen diese nicht und zeigten eine erhöhte Serumbiochemie. Darüber hinaus war eine kompensierte Leberzirrhose zulässig.

Die Patienten waren im Durchschnitt 57 Jahre alt und mehr als 90 % waren Frauen, wobei etwa ein Drittel keinen nennenswerten Juckreiz aufwies. Beide Kohorten hatten mittlere Ausgangs-AP-Werte von über 300 U/L.

Was die Sicherheit betrifft, war der Prozentsatz der Patienten mit mindestens einem unerwünschten Ereignis (UE) zwischen der Seladelpar- und der Placebo-Gruppe vergleichbar (86,7 % bzw. 84,6 %). Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 7 % bzw. 6,2 % auf, während Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Studienmedikation führten, bei 3,1 % bzw. 4,6 % auftraten.

Pruritus wurde als UE bei 4,7 % der Patienten in der Seladelpar-Gruppe gemeldet, verglichen mit 15,4 % der Patienten in der Placebo-Gruppe.

„Wichtig ist, dass es keinen Unterschied bei den leberbedingten Nebenwirkungen und keinen Unterschied bei den muskelbezogenen Nebenwirkungen gab“, sagte Hirschfield. „Der Schlüssel zu dieser Beobachtung war, dass 96 % der in Frage kommenden Patienten, die die Behandlung abgeschlossen hatten, der Teilnahme an der offenen Sicherheitsstudie zustimmten.“

Letzten Monat gab der Entwickler des Medikaments, CymaBay Therapeutics, bekannt, dass die FDA aufgrund der in RESPONSE nachgewiesenen statistisch signifikanten Verbesserung des PBC-bedingten cholestatischen Pruritus die ursprünglich erteilte Breakthrough Therapy Designation für Seladelpar geändert hat, um nun die Behandlung von PBC einschließlich Pruritus bei Erwachsenen ohne Leberzirrhose abzudecken oder mit kompensierter Zirrhose.

In einem Interview im September sagte Sujal Shah, CEO von CymaBay, dass das Unternehmen wahrscheinlich Anfang nächsten Jahres die behördliche Genehmigung für Seladelpar beantragen werde.