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Die Centers for Disease Control and Prevention (CDC) und das US Census Bureau schätzen, dass 6,1 % der erwachsenen US-Bevölkerung mit Long-COVID leben und Millionen weitere weltweit geschwächt sind. Der Bedarf an umfassenden Behandlungen ist enorm, aber die Dringlichkeit, die notwendigen klinischen Studien zu finanzieren und zu starten, wird der Schwere des Problems nicht gerecht.
Während die Durchführung von Studien langsam beginnt, erfordern die Behandlungsoptionen und das Studiendesign entscheidende Nuancen und ein Verständnis viraler Erkrankungen, und nur wenige Forschungsgruppen erstellen aussagekräftige Studien, die die Komplexität dieser Landschaft vollständig widerspiegeln.
Ziel dieses Artikels ist es, wichtige Überlegungen und Best Practices zu vermitteln, die für den Erfolg dieser Versuche unerlässlich sind. Diese Empfehlungen berücksichtigen, dass etwa die Hälfte der Long-COVID-Patienten an einer neu aufgetretenen myalgischen Enzephalomyelitis/chronischem Müdigkeitssyndrom (ME/CFS) und einer Dysautonomie aufgrund von COVID leiden, was bei der Gestaltung und Durchführung von Studien im Vordergrund stehen muss und zusätzlich auf der Grundlage dieser Empfehlungen besteht aktuelle Hypothesen zu den Pathophysiologien von Long Covid.
1: Von Experten auf postviralen Gebieten vorgeschlagene Medikamente sollten Vorrang haben
Mehr als 50 Medikamente gegen Viruserkrankungen wie ME/CFS, Dysautonomie, AIDS und andere warten seit Jahren auf die Erprobung, hatten aber nicht die nötigen Mittel dafür.
Behandlungen, die von Experten für virale Erkrankungen (wie ME/CFS und Dysautonomie) vorgeschlagen werden, sollten Vorrang haben, da externe Forscher mit diesen Bereichen und ihren möglichen Behandlungsmöglichkeiten nicht vertraut sind.
2: Medikamente, die auf ein breites Spektrum an Mechanismen abzielen, sollten getestet werden
Zu den Behandlungen, die erprobt werden sollten, gehören Antikoagulanzien/Thrombozytenaggregationshemmer für die Blutgerinnung und Gefäßfunktion, Immunmodulatoren einschließlich JAK-STAT-Inhibitoren, COVID-spezifische Virostatika und Virostatika gegen reaktivierte Herpesviren (Valcyte, Valaciclovir, EBV-Impfstoff).
Weitere Optionen sind verschreibungspflichtige Mastzellstabilisatoren (Ketotifen, Cromolyn-Natrium), Medikamente, die die Mikroglia-Aktivierung regulieren (niedrig dosiertes Naltrexon, niedrig dosiertes Aripiprazol), Anti-CGRP-Medikamente, Betablocker und intravenöses Immunglobulin.
Andere umfassen Medikamente, die auf mitochondriale Dysfunktion abzielen, Ivabradin, Mestinon, DRP-1-Inhibitoren, Nahrungsergänzungsmittel, die bei Patientengruppen erfolgreich sind, darunter Lactoferrin, Ubiquinon und Nattokinase, Therapien, die auf glymphatische/lymphatische Dysfunktion abzielen, Mikrobiomtherapien und therapeutische Peptide.
3: Verwenden Sie geeignete lange COVID-Subtypen
Long-COVID ist ein Überbegriff, der mehrere neu auftretende und sich verschlimmernde Zustände und Symptome nach COVID umfasst. Etwa die Hälfte der Long-COVID-Patienten erfüllen wahrscheinlich die Kriterien für ME/CFS und/oder Dysautonomie. Bei anderen kann es zu neu aufgetretenem Diabetes, schwerwiegenden Blutgerinnseln, Lungenschäden, neurologischen Störungen, Geruchs- oder Geschmacksverlust und anderen Symptomen kommen.
Patienten verschiedener Kategorien reagieren wahrscheinlich unterschiedlich auf Behandlungen. Es ist wichtig, geeignete Subtypen für jede Studie zu identifizieren und idealerweise detaillierte Analysen durchzuführen, um die Behandlungen zu identifizieren, die für jeden Subtyp am besten funktionieren und welche nicht.
4: Verhaltenstherapien, insbesondere solche, die ähnliche Bevölkerungsgruppen geschädigt haben, sollten nicht erprobt werden
Verhaltenstherapien wie Bewegung, abgestufte Bewegungstherapie (GET) und kognitive Verhaltenstherapie (CBT) sollten bei Long-COVID nicht erprobt, geschweige denn priorisiert werden.
Bei Patienten mit postexertionalem Unwohlsein (PEM), einem der häufigsten Long-COVID-Symptome, ist sportliche Betätigung aktiv schädlich und führt zu dysfunktionalen Stoffwechselmustern, kardialem Vorlastversagen, beeinträchtigter systemischer Sauerstoffextraktion und mehr. GET und CBT haben bei ähnlichen Populationen versagt , und Bewegung wird von der Weltgesundheitsorganisation, dem British National Institute for Health and Care Excellence, dem CDC und anderen Organisationen ausdrücklich kontraindiziert.
Stattdessen sollten Ressourcen für die breite Palette von Medikamenten bereitgestellt werden, die noch nicht ausreichend in klinischen Studien getestet wurden.
5: PCR- und Antikörpertests sollten nicht als Einschlusskriterien für Studienteilnehmer verwendet werden
Nur schätzungsweise 1–3 % der Fälle in der ersten COVID-Welle wurden dokumentiert, und die CDC schätzt, dass bis September 2021 nur 25 % der Fälle dokumentiert wurden. Ebenso sind Antikörpertests unzuverlässig, um eine frühere Infektion festzustellen, da etwa ein Drittel der Patienten nicht serokonvertiert und ein ähnlicher Anteil innerhalb weniger Monate serorevertiert. Die Verwendung von PCR- und Antikörpertests zur Bestimmung, wer in klinische Studien einbezogen werden sollte, schränkt ein, wer zur Teilnahme an der Forschung berechtigt ist, insbesondere diejenigen, die schon länger erkrankt sind. Darüber hinaus handelt es sich bei der Mehrheit derjenigen, die serorevertiert werden, um Frauen. Daher führt die Verwendung von Antikörpertests zur Einbeziehung zu einer Selektionsverzerrung und kann dazu führen, dass Mechanismen der Funktion des Immunsystems, die Teil von Long-COVID sind, übersehen werden.
PCR-Tests weisen außerdem eine hohe Falsch-Negativ-Rate auf, und wenn man sie in der Forschung vorschreibt, werden Personen mit geringerer Viruslast mit langem COVID ausgeschlossen, was die Ergebnisse verfälschen würde.
Diese Testprobleme führen auch dazu, dass COVID-infizierte Personen versehentlich in Kontrollgruppen aufgenommen werden, was die Glaubwürdigkeit der Forschungsergebnisse völlig zunichte macht.
6: Vergleichsgruppen einbeziehen
Es gibt mehrere häufige Diagnosen, die bei Menschen mit langem COVID auftreten, darunter ME/CFS, posturales orthostatisches Tachykardie-Syndrom, Small-Fiber-Neuropathie, Mastzellaktivierungssyndrom und Ehlers-Danlos-Syndrom.
Die Identifizierung von Personen mit diesen Erkrankungen innerhalb der Studienkohorte verbessert die Forschung in allen Bereichen, kommt allen Gruppen zugute und hilft zu klären, welche Patiententypen am meisten von bestimmten Medikamenten profitieren.
7: Identifizieren Sie die richtigen Endpunkte; Vermeiden Sie die Falschen
Auch wenn sich unser Verständnis der Pathophysiologie von Long-COVID noch weiterentwickelt, ist es immer noch möglich, klinische Studien durchzuführen, indem starke Endpunkte und Ergebnismaße ermittelt werden.
Mehrere Tools wurden für virale Erkrankungen entwickelt und sollten zusammen mit anderen Endpunkten verwendet werden. Unwohlsein nach Belastung und autonome Symptome, die zu den häufigsten Symptomen von Long-COVID gehören, können mit dem validierten DSQ-PEM bzw. COMPASS-31 gemessen werden. Tools für Studien zur kognitiven Dysfunktion sollten spezifische und häufige Arten von Beeinträchtigungen erfassen, wie z. B. die Verarbeitungsgeschwindigkeit.
Die Endpunkte sollten eine große Wirkung haben und auf große Verbesserungen mit klinischer Bedeutung gegenüber kleinen Verbesserungen ohne klinische Bedeutung abzielen.
Nach Möglichkeit sollten objektive Tests einbezogen werden; Zu berücksichtigen sind unter anderem die Funktion natürlicher Killerzellen, die Gehirndurchblutung, die T-Zell-Funktion, die Konzentration reaktivierter Herpesviren, die Laktatkonzentration im Blut und Mikrogerinnsel, sobald Tests verfügbar sind.
Ergebnisse zur psychischen Gesundheit sollten keine primären Endpunkte sein, es sei denn, eine Studie zielt auf eine bestimmte psychische Erkrankung aufgrund von COVID ab (z. B. prämenstruelle dysphorische Störung).
Wenn psychische Gesundheitszustände sekundär erfasst werden, ist es wichtig, keine Fragebögen zu verwenden, die körperliche Symptome wie Müdigkeit, Konzentrationsschwierigkeiten, Schlafstörungen oder Herzklopfen umfassen, da diese die Depressions- und Angstwerte bei chronisch kranken Befragten künstlich erhöhen. Tools, die körperliche Symptome einbeziehen (PHQ-9, Beck Anxiety Inventory, Beck Depression Inventory), können durch Skalen wie die Subskalen PHQ-2, GAD-7, HADS oder PROMIS-29 ersetzt werden.
Da bestimmte Zytokine und andere Entzündungsmarker im Laufe der Zeit auf natürliche Weise abnehmen können, ohne dass es zu einer entsprechenden Verbesserung des ME/CFS-Subtyps kommt, ist bei der Verwendung von Zytokinen als Endpunkten Vorsicht geboten.
8: Überlegen Sie sich die Einschreibung und die Ziele sorgfältig
Ein Teil der Menschen mit langem COVID erholt sich in den ersten Monaten nach der Infektion. Im Idealfall werden in klinischen Studien hauptsächlich Behandlungen bei Patienten untersucht, die seit sechs Monaten oder länger krank sind, da zuvor eine gewisse natürliche Genesung eintreten wird, die Studien verzerren kann.
Wo jedoch genügend Ressourcen vorhanden sind, ist es ideal, in Studien zusätzlich zu prüfen, ob die Behandlungen den Patienten in den ersten Monaten bei der Genesung helfen und ein Fortschreiten in ein späteres Stadium verhindern können.
9: Die Verfolgung der Krankheitsdauer ist entscheidend
Untersuchungen von ME/CFS zeigen, dass es in den ersten Jahren der Krankheit zu einer Immunveränderung kommen kann, bei der die Zytokine abnehmen, ohne dass es zu einer entsprechenden Verbesserung der Symptome kommt.
Aus diesem Grund und aufgrund der Möglichkeit, dass andere Marker demselben Muster folgen, sollte die Krankheitsdauer ein zentrales Merkmal aller Analysen und Studiendesigns sein. Die Studienergebnisse sollten so gestaltet sein, dass sie die Frage beantworten, ob das Medikament Patienten bei unterschiedlichen Krankheitsdauern hilft.
10: Priorisieren Sie Patientenpopulationen, bei denen es weniger wahrscheinlich ist, dass sie sich ohne Intervention erholen
Es scheint weniger wahrscheinlich, dass sich einige lange COVID-Phänotypen ohne Intervention erholen. Studien sollten darauf achten, sich auf diese Patientengruppen zu konzentrieren, zu denen Patienten mit neurologischen Symptomen und solche gehören, die die ME/CFS-Kriterien erfüllen.
11: Berücksichtigen Sie die rezidivierende/remittierende Natur
Ergebnismaße müssen so bewertet werden, dass eine vorübergehende Remission, die Teil des natürlichen Krankheitsverlaufs ist, von einer dauerhaften Heilung unterschieden werden kann.
Zu den Faktoren, die zum rezidivierenden/remittierenden Charakter beitragen können, gehören körperliches und kognitives Unwohlsein nach Belastung, Veränderungen des Menstruationszyklus und saisonale Veränderungen.
12: Studienteilnehmer sollten die Vielfalt der Long-COVID-Bevölkerung widerspiegeln
Bestimmte Bevölkerungsgruppen sind mit größerer Wahrscheinlichkeit von akutem und langfristigem COVID betroffen und müssen entsprechend rekrutiert und in der Forschung, einschließlich der Patienteneinbindung, berücksichtigt werden.
An den Gerichtsverfahren müssen zahlreiche hispanische/lateinamerikanische, schwarze und indigene Gemeinschaften, queere und transgender-Bevölkerungsgruppen sowie Frauen teilnehmen. Studienmaterialien und -design müssen neben der rassischen/ethnischen Vielfalt auch die sprachliche Vielfalt berücksichtigen.
Mehr als 75 % der Long-COVID-Fälle treten nach leichten akuten Fällen auf; Klinische Forscher sollten sicherstellen, dass nicht hospitalisierte Patienten den Großteil der Studienteilnehmer ausmachen.
13: Nutzen Sie eine sinnvolle Einbindung der Patienten, insbesondere bei der Behandlungsauswahl und dem Studiendesign
Eine sinnvolle Patienteneinbindung bedeutet, dass in jedem Schritt des Studienprozesses mehrere Patienten einbezogen werden, von der Behandlungsauswahl über das Studiendesign und die Analyse bis hin zur Kommunikation der Ergebnisse.
Patientenerfahrungen sind äußerst wertvoll und enthalten Informationen, mit denen Forscher möglicherweise nicht vertraut sind, darunter die Art und die Muster der Krankheit, Einblicke in mögliche Behandlungen sowie Hindernisse bei der Dokumentation und Pflege, die sich ebenfalls auf die Forschung auswirken können. Die Nutzung dieser Patientenerfahrungen wird Studien stärker machen.
Insgesamt ist die Landschaft der langen klinischen COVID-Studien reif für Entdeckungen, und Forscher, die sich für diesen Weg entscheiden, werden von der Patientengemeinschaft sehr geschätzt.
Hannah Davis ist eine langjährige COVID-Patientenforscherin und Mitbegründerin der Patient-Led Research Collaborative, einer Organisation, die die langfristigen Auswirkungen von COVID untersucht.
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