Jedes Medikament, das oral eingenommen wird, muss die Schleimhaut des Verdauungstrakts passieren. Transporterproteine, die auf Zellen gefunden werden, die den Magen-Darm-Trakt auskleiden, helfen bei diesem Prozess, aber bei vielen Medikamenten ist nicht bekannt, welchen dieser Transporter sie verwenden, um den Verdauungstrakt zu verlassen.
Die Identifizierung der von bestimmten Medikamenten verwendeten Transporter könnte dazu beitragen, die Patientenbehandlung zu verbessern, denn wenn zwei Medikamente auf denselben Transporter angewiesen sind, können sie sich gegenseitig beeinflussen und sollten nicht zusammen verschrieben werden.
Forscher am MIT, am Brigham and Women’s Hospital und an der Duke University haben nun eine mehrstufige Strategie entwickelt, um die von verschiedenen Medikamenten verwendeten Transporter zu identifizieren. Ihr Ansatz, der sowohl Gewebemodelle als auch maschinelle Lernalgorithmen nutzt, hat bereits gezeigt, dass ein häufig verschriebenes Antibiotikum und ein Blutverdünner einander beeinträchtigen können.
„Eine der Herausforderungen bei der Modellierung der Absorption besteht darin, dass Arzneimittel unterschiedlichen Transportern unterliegen. In dieser Studie geht es darum, wie wir diese Wechselwirkungen modellieren können, was uns dabei helfen könnte, Arzneimittel sicherer und wirksamer zu machen und potenzielle Toxizitäten vorherzusagen, die bisher möglicherweise schwer zu erkennen waren.“ „Wir können bisher nicht vorhersagen“, sagt Giovanni Traverso, außerordentlicher Professor für Maschinenbau am MIT, Gastroenterologe am Brigham and Women’s Hospital und leitender Autor der Studie.
Wenn wir mehr darüber erfahren, welche Transporter Medikamente dabei unterstützen, den Verdauungstrakt zu passieren, könnten Arzneimittelentwickler auch dabei helfen, die Aufnahmefähigkeit neuer Medikamente zu verbessern, indem sie Hilfsstoffe hinzufügen, die ihre Wechselwirkungen mit Transportern verbessern.
Die ehemaligen MIT-Postdocs Yunhua Shi und Daniel Reker sind die Hauptautoren der Studie, die heute in Nature Biomedical Engineering erscheint.
Drogentransport
Frühere Studien haben mehrere Transporter im Magen-Darm-Trakt identifiziert, die den Medikamenten helfen, durch die Darmschleimhaut zu gelangen. Drei der am häufigsten verwendeten, die im Mittelpunkt der neuen Studie standen, sind BCRP, MRP2 und PgP.
Für diese Studie haben Traverso und seine Kollegen ein Gewebemodell angepasst, das sie 2020 entwickelt hatten, um die Resorbierbarkeit eines bestimmten Medikaments zu messen. Mit diesem Versuchsaufbau, der auf im Labor gezüchtetem Schweinedarmgewebe basiert, kann Gewebe systematisch verschiedenen Arzneimittelformulierungen ausgesetzt und deren Absorption gemessen werden.
Um die Rolle einzelner Transporter im Gewebe zu untersuchen, verwendeten die Forscher kurze RNA-Stränge namens siRNA, um die Expression jedes Transporters zu unterdrücken. In jedem Gewebeabschnitt zerstörten sie unterschiedliche Transporterkombinationen und konnten so untersuchen, wie jeder Transporter mit vielen verschiedenen Medikamenten interagiert.
„Es gibt ein paar Wege, über die Medikamente durch das Gewebe gelangen können, aber Sie wissen nicht, welchen Weg. Wir können die Straßen separat sperren, um herauszufinden, ob das Medikament auch dann noch durchdringt, wenn wir diesen Weg sperren? Wenn die Antwort „Ja“ lautet , dann nutzt es diese Straße nicht“, sagt Traverso.
Die Forscher testeten mit diesem System 23 häufig verwendete Medikamente und konnten so die von jedem dieser Medikamente verwendeten Transporter identifizieren. Anschließend trainierten sie ein maschinelles Lernmodell anhand dieser Daten sowie Daten aus mehreren Arzneimitteldatenbanken. Das Modell lernte, Vorhersagen darüber zu treffen, welche Medikamente mit welchen Transportern interagieren würden, basierend auf Ähnlichkeiten zwischen den chemischen Strukturen der Medikamente.
Mithilfe dieses Modells analysierten die Forscher einen neuen Satz von 28 derzeit verwendeten Medikamenten sowie 1.595 experimentelle Medikamente. Dieser Screening lieferte fast 2 Millionen Vorhersagen möglicher Arzneimittelwechselwirkungen. Darunter war die Vorhersage, dass Doxycyclin, ein Antibiotikum, mit Warfarin, einem häufig verschriebenen Blutverdünner, interagieren könnte. Es wurde auch erwartet, dass Doxycyclin Wechselwirkungen mit Digoxin, das zur Behandlung von Herzinsuffizienz eingesetzt wird, Levetiracetam, einem Medikament gegen Krampfanfälle, und Tacrolimus, einem Immunsuppressivum, hat.
Interaktionen identifizieren
Um diese Vorhersagen zu testen, untersuchten die Forscher Daten von etwa 50 Patienten, die eines dieser drei Medikamente eingenommen hatten, als ihnen Doxycyclin verschrieben wurde. Diese Daten, die aus einer Patientendatenbank des Massachusetts General Hospital und des Brigham and Women’s Hospital stammten, zeigten, dass bei der Gabe von Doxycyclin an Patienten, die bereits Warfarin einnahmen, der Warfarinspiegel im Blutkreislauf der Patienten anstieg und danach wieder abfiel habe die Einnahme von Doxycyclin abgebrochen.
Diese Daten bestätigten auch die Vorhersagen des Modells, dass die Absorption von Doxycyclin durch Digoxin, Levetiracetam und Tacrolimus beeinflusst wird. Lediglich bei einem dieser Medikamente, Tacrolimus, standen zuvor Verdachtsmomente für Wechselwirkungen mit Doxycyclin.
„Das sind Medikamente, die häufig verwendet werden, und wir sind die ersten, die diese Wechselwirkung mithilfe dieses beschleunigten In-silico- und In-vitro-Modells vorhersagen können“, sagt Traverso. „Diese Art von Ansatz gibt Ihnen die Möglichkeit, die potenziellen Sicherheitsauswirkungen der gemeinsamen Gabe dieser Medikamente zu verstehen.“
Neben der Identifizierung potenzieller Wechselwirkungen zwischen bereits verwendeten Medikamenten könnte dieser Ansatz auch auf Medikamente angewendet werden, die sich derzeit in der Entwicklung befinden. Mithilfe dieser Technologie könnten Arzneimittelentwickler die Formulierung neuer Arzneimittelmoleküle optimieren, um Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu verhindern oder deren Absorptionsfähigkeit zu verbessern. Vivtex, ein Biotech-Unternehmen, das 2018 vom ehemaligen MIT-Postdoc Thomas von Erlach, MIT-Institutsprofessor Robert Langer und Traverso mit dem Ziel gegründet wurde, neue orale Arzneimittelverabreichungssysteme zu entwickeln, verfolgt nun diese Art der Arzneimitteloptimierung.
Shi Y, Reker D, Byrne JD et al.
Screening oraler Medikamente auf ihre Wechselwirkungen mit dem Darmtransportom mithilfe von Schweinegewebeexplantaten und maschinellem Lernen.
Nat. Biomed. Eng, 2024. doi: 10.1038/s41551-023-01128-9
