NEW ORLEANS – Die Wirksamkeit und Sicherheit von Januskinase (JAK)-Inhibitoren für das Nachwachsen der Haare bei Erwachsenen mit Alopecia areata wurden durch neue Ergebnisse aus klinischen Studien mit zwei Medikamenten untermauert, die auf einer Late-Breaker-Forschungssitzung auf der Jahrestagung der American Academy of vorgestellt wurden Dermatologie (AAD).
Basierend auf Phase-3-Studien, die ein robustes Haarwachstum bei etwa einem Drittel der Patienten dokumentieren, hat Deuruxolitinib (CTP-543), ein Inhibitor der JAK1- und JAK2-Enzyme, das Potenzial, der zweite verfügbare JAK-Inhibitor für die Behandlung von Alopecia areata zu werden. Wenn es zugelassen wird, wird es Baricitinib (Olumiant) ergänzen, das vor fast einem Jahr die US-Zulassung erhalten hat.
Dr. Brett King
In seinem Vortrag über THRIVE-AA2, eine Phase-3-Studie mit dem Prüfpräparat Deuruxolitinib, zeigte der leitende Prüfarzt Brett A. King, MD, PhD, mehrere Vorher-Nachher-Fotos und sagte: „Die Fotos erzählen die ganze Geschichte. Deshalb gibt es so viel Aufregung um diese Medikamente.”
THRIVE-AA2 war die zweite von zwei Phase-3-Studien mit Deuruxolitinib. King war Hauptprüfarzt für beide zulassungsrelevanten Studien namens THRIVE-AA1 und THRIVE AA-2. Er bezeichnete die Ergebnisse der beiden THRIVE-Studien als „vergleichbar“.
King war auch ein leitender Prüfarzt für die Studien mit Baricitinib mit den Bezeichnungen BRAVE-AA1 und BRAVE AA-2, die im vergangenen Mai in veröffentlicht wurden New England Journal of Medicine. Die Studien für beide Medikamente hatten ähnliche Designs und Endpunkte.
Deuruxolitinib und die Thrive-Studien
In die THRIVE-AA2-Studie wurden 517 erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Alopecia areata aufgenommen, definiert als SALT (Severity of Alopecia Tool)-Score von ≥ 50 %, was einen Haarausfall von mindestens 50 % bedeutet. Wie bei THRIVE-AA1 nahmen Patienten an Behandlungszentren in Nordamerika und Europa teil. Etwa zwei Drittel waren weiblich. Das Durchschnittsalter lag bei 39 Jahren. Die Mehrheit der Patienten hatte zu Studienbeginn einen vollständigen oder nahezu vollständigen Haarausfall.
„Viele dieser Patienten sind diejenigen, die wir historisch als Patienten mit Alopecia totalis oder universalis charakterisiert haben“, sagte King.
Die teilnehmenden Patienten wurden randomisiert 8 mg Deuruxolitinib zweimal täglich (BID), 12 mg Deuruxolitinib zweimal täglich oder Placebo zugeteilt. Der primäre Endpunkt war ein SALT-Score von ≤ 20 % in Woche 24.
Nach 24 Wochen erreichten fast keine Patienten in der Placebogruppe (1 %) im Vergleich zu 33 % bzw. 38 % in den Gruppen mit zweimal täglich 8 mg bzw. 12 mg den primären Endpunkt. Jede aktive Behandlungsgruppe war gegenüber Placebo hochsignifikant.
Von den Respondern erreichte die Mehrheit ein vollständiges oder nahezu vollständiges Haarwachstum, definiert durch einen SALT-Score von ≤ 10 %, berichtete King.
Basierend auf einer Grafik, die einen relativ steilen Anstieg über den gesamten 24-wöchigen Studienzeitraum zeigte, hatte Deuruxolitinib „einen wirklich schnellen Wirkungseintritt“, sagte King. In Woche 8, dem Zeitpunkt der ersten Bewertung, waren beide Dosierungen von Deuruxolitinib Placebo überlegen.
Die Mehrheit der Patienten hatte zu Studienbeginn einen vollständigen oder signifikanten Verlust von Augenbrauen und Wimpern, aber mehr als zwei Drittel dieser Patienten hatten bis Woche 24 ein Nachwachsen, sagte King. Auch hier wurde im Placebo-Arm kein signifikantes Nachwachsen beobachtet.
Bei den von den Patienten gemeldeten Ergebnissen zur Zufriedenheit mit dem Haar (SPRO) gaben mehr als die Hälfte der Patienten mit beiden Dosierungen an, mit der Verbesserung zufrieden oder sehr zufrieden zu sein, wenn sie nach 24 Wochen bewertet wurden.
„Die Patientenzufriedenheit ging über das hinaus, was man erwarten würde, wenn man sich die SALT-Scores ansieht, aber viele Probanden standen am Abgrund des primären Endpunkts und saßen auf SALT-Scores von 21, 25 oder 30“, sagte King.
Hohe Beteiligung an der Verlängerungsstudie
Mehr als 90 % der Patienten, die Deuruxolitinib zugewiesen wurden, schlossen die Studie ab und nahmen an einer Open-Label-Verlängerung (OLE) teil. King führte die beträchtlichen Raten des Haarwachstums und die geringe Rate signifikanter unerwünschter Ereignisse für die hohe Übergangsrate zu OLE an. Diejenigen, die die Reaktion erlebten, waren motiviert, sie beizubehalten.
„Dies ist eine verheerende Krankheit. Die Patienten wollen gesund werden“, sagte King.
Es gab keine schwerwiegenden behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit Deuruxolitinib, einschließlich keiner thromboembolischen Ereignisse oder anderer Off-Target-Ereignisse, die zuvor mit anderen JAK-Inhibitoren bei anderen Krankheitszuständen, wie z. B. rheumatoider Arthritis, berichtet wurden. Obwohl einige unerwünschte Ereignisse, wie Nasopharyngitis, häufiger bei Patienten beobachtet wurden, die Deuruxolitinib einnahmen als Placebo, gab es „sehr wenige“ Abbrüche aufgrund eines unerwünschten Ereignisses, sagte er.
Die Daten von THRIVE-AA2 sind laut King vollständig kompatibel mit den zuvor gemeldeten 706 Patienten von THRIVE-AA1. In THRIVE-AA1 wurde der primäre Endpunkt von SALT ≤ 20 % von 29,6 %, 41,5 % bzw. 0,8 % der 8-mg-, 12-mg- und Placebo-Gruppen erreicht. Auch die Werte für Patientenzufriedenheit, Sicherheit und Verträglichkeit waren laut King ähnlich.
Die Erfahrungen mit Deuruxolitinib im Phase-3-Programm THRIVE-AA ähneln den Erfahrungen mit Baricitinib in den BRAVE-AA-Studien. Obwohl sie aufgrund potenzieller Unterschiede zwischen den Studienpopulationen nicht direkt verglichen werden können, erreichte die 4-mg-Dosis von Baricitinib bei etwa 35 % der Patienten auch einen SALT-Score von ≤ 20, sagte er. Der Anteil war in der 2-mg-Gruppe niedriger, aber auch besser als in der Placebo-Gruppe.
„JAK-Inhibitoren verändern das Paradigma der Alopecia areata“, sagte King. Auf eine Frage zu Kostenträgern, die zögern, Therapien für eine „kosmetische“ Erkrankung zu erstatten, fügte King hinzu, dass die wirksamen Behandlungen „die Landschaft verändern, wie wir über diese Krankheit denken“. King glaubt, dass diese Art von Daten zeigen, dass „wir Leben buchstäblich für immer verändern“.
Baricitinib und die BRAVE-Studien
Als Baricitinib letztes Jahr die behördliche Zulassung für Alopecia areata erhielt, war es laut Maryanne Senna, MD, Assistenzprofessorin für Dermatologie an der Harvard Medical School, nicht nur der erste für diese Krankheit zugelassene JAK-Inhibitor, sondern die erste systemische Therapie jeglicher Art der Direktor des Lahey Hair Loss Center of Excellence, Burlington, Massachusetts. Senna war klinischer Prüfer von BRAVE-AA1 sowie von THRIVE-AA2.
Senna stellte ein Update zum BRAVE-AA-Programm vor und berichtete über 104-Wochen-Daten, die die Idee eines lebensverändernden Nutzens einer Therapie mit JAK-Inhibitoren zu unterstützen scheinen. Dies liegt daran, dass die Effekte dauerhaft erscheinen.
In den Daten, die sie bei der AAD vorstellte, wurden Responder und gemischte Responder von 52 Wochen bis 104 Wochen nachbeobachtet. Gemischte Responder wurden als solche ohne eine SALT-Reaktion von ≤ 20 in Woche 52 definiert, die diesen Grad des Haarwachstums jedoch zu einem früheren Zeitpunkt erreicht hatten.
Von den Respondern behielten 90 % ihr Ansprechen nach 104 Wochen bei. Darüber hinaus gewannen viele der gemischten Responder und Patienten mit partiellem Ansprechen, die aber nie einen SALT-Score von ≤ 20 % erreichten, zusätzliches Haarwachstum, einschließlich vollständigem oder nahezu vollständigem Haarwachstum, wenn sie die Behandlung über die 2 Jahre der Nachbeobachtung fortsetzten.
„Das Follow-up legt nahe, dass Sie viele von ihnen zu einer sinnvollen Reaktion bringen können, wenn Sie die Behandlung der Patienten fortsetzen“, sagte sie.
Inzwischen „gibt es keine neuen Sicherheitssignale“, sagte Senna. Sie stützte diese Aussage nicht nur auf die 104-Wochen-Daten, sondern auf eine Nachbeobachtung von bis zu 3,6 Jahren bei Patienten, die nach der Teilnahme an früheren Studien weiterhin behandelt wurden.
Laut Senna wurden die Off-Target-Ereignisse, die zuvor bei anderen Krankheiten mit anderen JAK-Inhibitoren berichtet wurden, wie schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse und thromboembolische Ereignisse, bisher im BRAVE AA Phase-3-Programm nicht beobachtet.
Baricitinib trägt, ähnlich wie alle außer einem der JAK-Inhibitoren mit dermatologischen Indikationen, eine Black-Box-Warnung, die mehrere Risiken für Medikamente in dieser Klasse auflistet, basierend auf einer Studie über rheumatoide Arthritis.
Die FDA hat Deuruxolitinib den Breakthrough-Therapy-Status für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Alopecia areata und den Fast-Track-Status für die Behandlung von Alopecia areata zuerkannt, so der Hersteller Concert Pharmaceuticals.
King berichtet über finanzielle Beziehungen zu mehr als 15 Pharmaunternehmen, darunter Concert Pharmaceuticals, das die Finanzierung des THRIVE-AA-Studienprogramms bereitgestellt hat, und Eli Lilly, das die Finanzierung des BRAVE-AA-Studienprogramms bereitgestellt hat. Senna berichtet über finanzielle Beziehungen zu Arena Pharmaceuticals, Follica sowie Concert Pharmaceuticals und Eli Lilly.
Jahrestreffen 2023 der American Academy of Dermatology (AAD): Late-Breaker-Session S042. Präsentiert am 18. März 2023.
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