Die wenigen Patienten hatten eine schwere Herzerkrankung, die Brustschmerzen und Herzinfarkte verursacht hatte. Nachdem sie verfügbare cholesterinsenkende Medikamente ausprobiert hatten, konnten sie ihren Cholesterinspiegel nicht so senken, wie von Kardiologen empfohlen.
Deshalb meldeten sie sich freiwillig zu einer experimentellen cholesterinsenkenden Behandlung mittels Genbearbeitung, die anders war als alles, was zuvor bei Patienten versucht wurde.
Das Ergebnis, über das das Unternehmen Verve Therapeutics aus Boston am Sonntag auf einer Tagung der American Heart Association berichtete, zeigte, dass die Behandlung den Cholesterinspiegel bei Patienten offenbar deutlich senkte und dass sie sicher zu sein schien.
An der Studie nahmen nur 10 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 54 Jahren teil. Jeder hatte eine genetische Anomalie, familiäre Hypercholesterinämie, von der etwa eine Million Menschen in den Vereinigten Staaten betroffen sind. Aber die Ergebnisse könnten auch für Millionen anderer Patienten auf der ganzen Welt richtungsweisend sein, die an Herzerkrankungen leiden, die nach wie vor eine der häufigsten Todesursachen sind. Allein in den Vereinigten Staaten erleiden jedes Jahr mehr als 800.000 Menschen einen Herzinfarkt.
Und obwohl weitere Studien mit einem breiteren Patientenspektrum durchgeführt werden müssen, sagten Gen-Editing-Experten und Kardiologen, dass die Behandlung das Potenzial habe, die präventive Kardiologie zu verändern.
„Selbst für erfahrene Veteranen auf diesem Gebiet wie mich ist dies ein Tag, auf den wir zurückblicken werden“, sagte Fyodor D. Urnov, Gene-Editor am Innovative Genomics Institute in Berkeley, Kalifornien. „Für mich bedeutet der heutige Tag die Überschreitung eines Rubikons. im richtigen Sinne. Das ist kein kleiner Schritt. Es ist ein Sprung in Neuland.“
Beeindruckt von den Daten und dem darin gezeigten Potenzial zahlte der Pharmariese Eli Lilly 60 Millionen US-Dollar für die Zusammenarbeit mit Verve Therapeutics und entschied sich für den Erwerb zusätzlicher Rechte an Verves Programmen für weitere 250 Millionen US-Dollar. Wenn die Bearbeitung weiterhin vielversprechend aussieht, erwartet Eli Lilly, bei größeren Studien mitzuhelfen.
„Bisher dachten wir, die Genbearbeitung sei eine Behandlung, die wir sehr seltenen Krankheiten vorbehalten sollten, für die es keine andere Behandlung gibt“, sagte Dr. Daniel Skovronsky, wissenschaftlicher und medizinischer Leiter von Eli Lilly. „Aber wenn wir die Genbearbeitung sicher und allgemein verfügbar machen können, warum dann nicht eine häufigere Krankheit bekämpfen?“
Die neue Studie wurde von Dr. Sekar Kathiresan, CEO von Verve, geleitet. Die Patienten erhielten eine einzige Infusion mikroskopisch kleiner Lipid-Nanopartikel, die in sich eine molekulare Fabrik zur Bearbeitung eines einzelnen Gens in der Leber, dem Ort der Cholesterinsynthese, enthielten. Das Gen PCSK9 erhöht den LDL-Cholesterinspiegel, die schlechte Sorte. Der Plan war, es zu blockieren.
Die kleinen Lipidkügelchen wurden über das Blut direkt zur Leber transportiert. Sie drangen in Leberzellen ein und öffneten sich, wobei zwei Moleküle zum Vorschein kamen. Das eine weist DNA an, ein Werkzeug zur Genbearbeitung zu erstellen, und das andere ist eine Anleitung, wie man das Bearbeitungswerkzeug zu dem Gen bringt, das bearbeitet werden muss.
Die Behandlung „ist fast wie Science-Fiction“, sagte Dr. Martha Gulati, Direktorin für präventive Kardiologie am Smidt Heart Institute des Cedars-Sinai Medical Center in Los Angeles und Präsidentin der American Society for Preventive Cardiology, die nicht an der Behandlung beteiligt war Versuch.
Das Gen-Editing-Tool funktioniert wie ein Bleistift und ein Radiergummi. Der Radiergummi löscht einen Buchstaben des Zielgens und der Bleistift schreibt einen neuen ein, wodurch PCSK9 ausgeschaltet wird.
Das Ziel: eine einzige cholesterinsenkende Behandlung, die zu einem lebenslangen Schutz vor Herzerkrankungen führt.
Die Patienten erhielten unterschiedliche Dosen. Bei den drei Personen, die die höchsten Dosen erhielten, sank der LDL-Spiegel um 39 bis 55 Prozent – genug, um ihren Cholesterinzielwert zu erreichen.
In der kleinen Studie hatten diejenigen, die die höheren Dosen erhielten, einige Stunden lang grippeähnliche Symptome. Bei zwei Patienten kam es zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, die das unabhängige Datensicherheits- und Überwachungsgremium der Studie als Folge ihrer zugrunde liegenden schweren Herzerkrankung ansah. Der Vorstand riet den Forschern, die Studie nicht abzubrechen.
Einer erlitt fünf Wochen nach Erhalt der Infusion einen tödlichen Herzstillstand. Eine Autopsie ergab, dass mehrere seiner Herzkranzgefäße verstopft waren.
Der andere Patient erlitt am Tag nach der Infusion einen Herzinfarkt. Es stellte sich heraus, dass er vor der Infusion Schmerzen in der Brust gehabt hatte, diese aber nicht gemeldet hatte. Hätten die Ermittler das gewusst, hätte er die Behandlung nicht erhalten.
In gewisser Weise ist die Behandlung ein Höhepunkt von Studien, die vor einem Jahrzehnt begannen, als Forscher seltene, aber gesunde Personen mit scheinbar unglaublich niedrigen Cholesterinwerten entdeckten. Der Grund war, dass ihr PCSK9-Gen mutiert war und nicht mehr funktionierte. Dadurch waren diese Menschen vor Herzerkrankungen geschützt.
Dies führte zur Entwicklung von Antikörpern, die das Gen blockieren. Einmal pro Woche injizieren sich die Patienten die Antikörper. Dann kam zweimal jährlich eine RNA-Injektion, die die Bildung von PCSK9 verhindert.
Es schien möglich, dass diese Behandlungen sowie Statine für diejenigen, deren Cholesterinspiegel leichter kontrolliert werden kann, zur Lösung des Herzkrankheitsproblems beitragen könnten.
Aber Herzkrankheiten gelten weiterhin als tödlich. Selbst nach der Diagnose einer Herzerkrankung nehmen weniger als 60 Prozent aller Patienten ein Statin ein. Nur ein Viertel nehme eines der wirksameren, hochintensiven Statine, sagte Dr. Gulati.
„Patienten nehmen es zunächst ein und vergessen es dann oder entscheiden, dass sie es nicht brauchen“, erklärte sie. „Das kommt häufiger vor, als man denkt.“
Dr. Michelle O’Donoghue, Kardiologin am Brigham and Women’s Hospital, sagte, dass es aufgrund der Tatsache, dass Patienten ihre Pillen oder Injektionen so oft nicht nehmen, „ein großes Interesse an einer einmaligen und fertigen Behandlung durch Gen-Editierung gibt.“ und eine lebenslange Antwort.“
Die Familiengeschichte war die Inspiration für Dr. Kathiresan bei Verve Therapeutics. Sein Onkel und seine Großmutter starben an Herzinfarkten. Sein Vater erlitt im Alter von 54 Jahren einen Herzinfarkt. Und dann, am 12. September 2012, kam sein 42-jähriger Bruder Senthil schwindelig und verschwitzt von einem Lauf zurück. Er hatte einen Herzinfarkt. Er starb neun Tage später.
In diesem Moment, sagte Dr. Kathiresan, gelobte er, einen Weg zu finden, um zu verhindern, dass das, was seinem Bruder widerfahren war, noch jemand anderem passierte.
Selbst wenn die Genbearbeitung funktioniert, liegt die Anwendung bei jungen Menschen mit Herzrisiko natürlich noch in weiter Zukunft. Aber, so Dr. Gulati, könnte eine frühzeitige Genbearbeitung bei jüngeren Patienten mit genetisch hohen Cholesterinwerten die Verhärtung der Arterien verhindern.
„Es könnte eine unglaubliche Medizin sein“, sagte sie.
All dies hängt vom Erfolg und der Sicherheit der Genbearbeitung sowie von ihrer dauerhaften Wirkung ab. Erst vor einem halben Jahr wurde der erste Patient behandelt. Aber eine frühere Studie an Affen dauerte zweieinhalb Jahre und die Ergebnisse der Genbearbeitung blieben bestehen.
Dr. Urnov, der sagte, er habe ein genetisches Risiko für Herzerkrankungen, ist für sich und seine 6-jährige Tochter optimistisch.
„Ich kann es wirklich kaum erwarten, bis dieses Medikament zur Vorbeugung von Herzerkrankungen verfügbar wird“, sagte er. „Ich liebe die Idee, Genbearbeitung als Impfstoff zur Vorbeugung von Herzerkrankungen einzusetzen.“
