Weltweit gibt es Tausende von Krankheiten, für die es keine Heilung oder Behandlung gibt. Die traditionelle Entdeckung und Entwicklung von Arzneimitteln nimmt Jahrzehnte und Milliarden von Dollar in Anspruch und mehr als 90 % dieser Arzneimittel scheitern in klinischen Studien. Das Aufkommen künstlicher Intelligenz (KI) verspricht eine Rationalisierung und Verbesserung des gesamten Prozesses. Der Beginn einer neuen Ära der KI-gesteuerten Arzneimittelentwicklung erfordert jedoch eine kostspielige und langwierige Validierung in präklinischen Zell-, Gewebe- und Tiermodellen sowie in klinischen Studien am Menschen.
Nun wurde diese präklinische und ein Teil dieser klinischen Validierung in einer neuen Studie in Nature Biotechnology veröffentlicht. In diesem Artikel präsentieren Insilico Medicine und seine Mitarbeiter den Weg seines führenden Therapieprogramms mit einem von der KI entdeckten Ziel und einem neuartigen Molekül, das aus KI-Algorithmen generiert wurde, bis hin zu klinischen Studien der Phase II. Zum ersten Mal legt das Papier die rohen experimentellen Daten sowie die präklinische und klinische Bewertung des potenziell ersten TNIK-Inhibitors seiner Klasse offen, der durch generative KI entdeckt und entwickelt wurde. Die Studie unterstreicht die Vorteile der KI-gestützten Arzneimittelforschungsmethodik für eine effizientere und schnellere Arzneimittelforschung und unterstreicht das vielversprechende Potenzial generativer KI-Technologien für die Transformation der Branche.
„Als 2016 unser erstes Papier zur generativen KI zur Generierung neuartiger Moleküle veröffentlicht wurde, gefolgt von vielen Folgepapieren, war die Arzneimittelforschungsgemeinschaft sehr skeptisch. Selbst nach mehreren Validierungsexperimenten und der Einführung unserer aktuellen KI-Softwareplattform.“ „Wird von vielen Biopharmaunternehmen verwendet, blieben viele Fragen offen. Basierend auf den Forschungsdaten, insbesondere denen aus dem klinischen Live-Programm. Bisher habe ich bei keinem anderen Unternehmen in unserem Bereich etwas Vergleichbares gesehen“, sagte Alex Zhavoronkov, PhD, Gründer und CEO von Insilico Medicine. „Aus meiner Sicht hat der Fortschritt von INS018_055 erhebliche Auswirkungen auf den Bereich der Arzneimittelforschung. Er dient nicht nur als Proof-of-Concept für Pharma.AI, unserer End-to-End-KI-gesteuerten Arzneimittelforschungsplattform, sondern setzt auch neue Maßstäbe.“ Präzedenzfall für das Potenzial der generativen KI zur Beschleunigung der Arzneimittelforschung. Anhand der Veröffentlichung als Leitfaden lässt sich ableiten, wie generative KI-Werkzeuge zur Arzneimittelentdeckung frühe Entdeckungsbemühungen rationalisieren können. Wir gehen davon aus, dass die erweiterte Anwendung dieser Plattform die Herausforderungen angehen wird, denen sich die Forschung und Entwicklung der Industrie gegenübersieht. einschließlich Kosten und Effizienz, und beschleunigen die Bereitstellung innovativer Therapien für Patienten.“
Insilico startete die Forschung mit einem Schwerpunkt auf Fibrose, einem biologischen Prozess, der eng mit dem Altern verbunden ist. Die Gruppe schulte zunächst PandaOmics, die Zielerkennungs-Engine von Insilicos proprietärer KI-Plattform Pharma.AI, in der Sammlung von Omics und klinischen Datensätzen im Zusammenhang mit Gewebefibrose. Als nächstes schlug PandaOmics eine potenzielle Zielliste vor, die tiefgreifende Merkmalssynthese, Kausalitätsinferenz und De-novo-Signalwegrekonstruktion nutzt. Anschließend analysierten die NLP-Modelle (Natural Language Processing) von PandaOmics Millionen von Textdateien, darunter Patente, Veröffentlichungen, Zuschüsse und Datenbanken für klinische Studien, um den Zusammenhang zwischen Neuheit und Krankheit weiter zu bewerten. TNIK wurde als das vielversprechendste Anti-Fibrose-Ziel identifiziert. Bemerkenswert ist, dass TNIK in früheren Untersuchungen indirekt mit mehreren fibrosebedingten Signalwegen in Verbindung gebracht wurde, jedoch nie als potenzielles Ziel für IPF verfolgt wurde. In einer separaten Arbeit haben Insilico-Wissenschaftler gezeigt, dass TNIK möglicherweise an mehreren Alterserscheinungen beteiligt ist.
Nachdem sie TNIK als primäres Ziel ausgewählt haben, nutzen die Wissenschaftler von Insilico Chemistry42, die generative Chemie-Engine des Unternehmens, um mithilfe des strukturbasierten Arzneimitteldesign-Workflows (SBDD) neuartige molekulare Strukturen mit den gewünschten Eigenschaften zu erzeugen. Chemistry42 kombiniert über 40 generative Chemiealgorithmen und über 500 vorab trainierte Belohnungsmodelle für die De-novo-Verbindungsgenerierung und kann sowohl die Generierung als auch das virtuelle Screening auf der Grundlage menschlichen Experten-Feedbacks optimieren. Nach mehreren iterativen Screenings zeigte ein vielversprechender Hitkandidat Aktivität mit nanomolaren IC50-Werten. Die Gruppe optimierte die Verbindung weiter, um die Löslichkeit zu erhöhen, ein gutes ADME-Sicherheitsprofil zu fördern und unerwünschte Toxizität zu mildern, während gleichzeitig ihre bemerkenswerte Affinität zu TNIK erhalten blieb, was schließlich zum Leitmolekül INS018_055 führte, von dem weniger als 80 Moleküle synthetisiert und getestet wurden.
In nachfolgenden präklinischen Studien zeigte INS018_055 eine signifikante Wirksamkeit in In-vitro- und In-vivo-Studien bei IPF und zeigte vielversprechende Ergebnisse in Pharmakokinetik- und Sicherheitsstudien über mehrere Zelllinien und mehrere Spezies hinweg. Darüber hinaus zeigte INS018_055 eine panfibrotische Hemmfunktion und schwächte Haut- und Nierenfibrose in zwei weiteren Tiermodellen ab. Basierend auf diesen Studien erreichte INS018_055 im Februar 2021 die Nominierung als präklinischer Kandidat, in weniger als 18 Monaten, nachdem PandaOmics 2019 TNIK als potenziell neues Ziel für IPF vorgeschlagen hatte.
INS018_055 hat in klinischen Studien bisher eine hervorragende Leistung gezeigt. Im November 2021, 9 Monate nach der PCC-Nominierung, erhielten die ersten gesunden Freiwilligen in Australien eine erste Mikrodosisstudie mit INS018_055 am Menschen (FIH). Diese Mikrodosisstudie übertraf die Erwartungen und lieferte ein günstiges Pharmakokinetik- und Sicherheitsprofil, das diesen klinischen Proof-of-Concept erfolgreich demonstrierte und den Grundstein für den nächsten Schritt der klinischen Prüfung legte. In Phase-I-Studien in Neuseeland und China wurde INS018_055 an 78 bzw. 48 gesunden Probanden getestet, aufgeteilt in Kohorten mit Schwerpunkt auf einer Studie mit aufsteigender Einzeldosis (SAD) und einer Studie mit aufsteigender Mehrfachdosis (MAD). Die internationalen Phase-I-Studien an mehreren Standorten lieferten konsistente Ergebnisse, zeigten günstige Sicherheits-, Verträglichkeits- und Pharmakokinetikprofile (PK) von INS018_055 und unterstützten den Beginn der Phase-II-Studien.
„Durch die Kombination von KI-Methoden mit menschlicher Intelligenz haben wir INS018_055 erfolgreich nominiert, einen potenziell ersten antifibrotischen Inhibitor seiner Klasse, mit erheblichen Zeit- und Kosteneinsparungen“, sagte Feng Ren, PhD, Co-CEO und Chief Scientific Officer von Insilico Medicine. „Ermutigt durch positive präklinische und verfügbare klinische Daten freuen wir uns auf eine positive Leistung von INS018_055 in klinischen Phase-2-Studien, die innovative Optionen für Patienten bieten und gleichzeitig solidere Beweise für die KI-gesteuerte Arzneimittelforschungsbranche liefern würden.“
Zum Zeitpunkt dieser Veröffentlichung werden in den USA und China parallel zwei klinische Phase-2a-Studien mit INS018_055 zur Behandlung von IPF durchgeführt. Bei den Studien handelt es sich um randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik des Hauptarzneimittels. Darüber hinaus werden die Studien die vorläufige Wirksamkeit von INS018_055 auf die Lungenfunktion bei IPF-Patienten bewerten. Die Weiterentwicklung dieses Arzneimittels schürt Hoffnung für die etwa fünf Millionen Menschen weltweit, die an dieser tödlichen Krankheit leiden.
Die Arzneimittelforschungsbemühungen von Insilico werden durch seine validierte und kommerziell realisierbare KI-Arzneimittelforschungsplattform Pharma.AI vorangetrieben, die in den Bereichen Biologie, Chemie und klinische Medizin funktioniert und der Biotechnologie- und Pharmaindustrie fortschrittliche generative KI-Tools zur Verfügung stellt, um ihre interne Forschung zu beschleunigen Entwicklung. Angetrieben von Pharma.AI liefert Insilico Durchbrüche für die Gesundheitsversorgung in mehreren Krankheitsbereichen, darunter Fibrose, Krebs, Immunologie und altersbedingte Krankheiten. Seit 2021 hat Insilico 18 präklinische Kandidaten in seinem umfassenden Portfolio von über 30 Vermögenswerten nominiert und sechs Pipelines in die klinische Phase gebracht.
Ren F, Aliper A, Chen J, Zhao H, Rao S, Kuppe C, Ozerov IV, Zhang M, Witte K, Kruse C, Aladinskiy V, Ivanenkov Y, Polykovskiy D, Fu Y, Babin E, Qiao J, Liang X , Mou Z, Wang H, Pun FW, Ayuso PT, Veviorskiy A, Song D, Liu S, Zhang B, Naumov V, Ding X, Kukharenko A, Izumchenko E, Zhavoronkov A.
Ein niedermolekularer TNIK-Inhibitor bekämpft Fibrose in präklinischen und klinischen Modellen.
Nat Biotechnol. 8. März 2024. doi: 10.1038/s41587-024-02143-0
