Krebsinfizierendes Virus „wärmt“ kalte Tumore auf und verbessert die Immuntherapie

Die Ausstattung krebsinfizierender (onkolytischer) Viren mit tumorhemmender genetischer Ladung stimuliert das Immunsystem und hilft der Immuntherapie, aggressive Tumore bei Mäusen zu verkleinern oder vollständig zu beseitigen, so eine neue Studie in der Zeitschrift Zeitschrift für experimentelle Medizin unter der Leitung von Forschern der University of Pittsburgh und UPMC. Die Ergebnisse ebnen den Weg für klinische Studien, die onkolytische Viren mit Immuntherapie kombinieren.

Onkolytische Viren sind genetisch veränderte Viren, die auf sich schnell teilende Tumorzellen abzielen und dabei normale Zellen meiden. Onkolytische Viren wurden ursprünglich entwickelt, um Krebszellen direkt abzutöten. Forscher stellten jedoch später fest, dass sie auch das Immunsystem stimulierten, was darauf hindeutet, dass sie mit anderen Krebstherapien wie Immun-Checkpoint-Inhibitoren kombiniert werden könnten, die die Bremsen des Immunsystems aufheben, sodass T Zellen können Tumore erkennen und angreifen.

„Immun-Checkpoint-Inhibitoren wirken nur in ‚heißen‘ Tumoren, die bereits von T-Zellen infiltriert wurden“, sagte der leitende Autor Greg Delgoffe, Ph.D., außerordentlicher Professor für Immunologie an der Pitt’s School of Medicine und Direktor des Tumor Microenvironment Center an der Universität UPMC Hillman Cancer Center. „Onkolytische Viren können helfen, Erkältungstumoren „aufzuwärmen“, daher haben sie ein erstaunliches Potenzial, Hand in Hand mit einer Immuntherapie zu arbeiten, aber sie haben dieses Versprechen noch nicht eingelöst.“

Laut Hauptautorin Kristin DePeaux, einer Doktorandin in Delgoffes Labor, besteht das Problem darin, dass die Tumore vieler Patienten nicht auf onkolytische Viren reagieren.

„Es gab viele interessante Laborforschungen zu onkolytischen Viren, die jedoch nicht in die Klinik übertragen wurden“, sagte sie. „Wir wollten die Mechanismen hinter der Tumorresistenz gegen diese Viren verstehen, um herauszufinden, was wir tun können, um Patienten zu helfen.“

Die Forscher entwickelten zunächst eine Zelllinie des Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinoms (HNSCC), die sehr empfindlich gegenüber einem onkolytischen Virus namens Vaccinia ist. Mit dem Virus injizierte Tumoren bilden sich nach einer Einzeldosis zurück. Sie entwickelten außerdem eine zweite Krebszelllinie, die ansonsten identisch, aber gegen Vaccinia resistent war.

Nach der Injektion beider Zelltypen in Mäuse und dem Vergleich der immunologischen Unterschiede in den wachsenden Tumoren stellten sie fest, dass die Resistenz gegen Vaccinia durch hohe Konzentrationen eines Signalproteins namens TGF-β angetrieben wird, das bekanntermaßen das Krebswachstum fördert, indem es die Immunumgebung unterdrückt .

In Zusammenarbeit mit Andrew Hinck, Ph.D., Professor für Strukturbiologie an der Pitt, entwickelte das Team als Nächstes Vaccinia so, dass sie ein Gen trägt, das für einen TGF-β-Inhibitor kodiert.

„TGF-β-Inhibitoren sind sehr wirksam. Sie wurden in der Klinik ausprobiert, sind aber normalerweise toxisch, weil sie systemisch verabreicht werden“, sagte Delgoffe. „Das wirklich Coole an der Verwendung onkolytischer Viren ist, dass sie diese Ladung direkt in die Mikroumgebung des Tumors transportieren, was eine sehr gezielte und viel sicherere Behandlungsmethode darstellt.“

Als sie Mäusen mit Vaccinia-resistentem HNSCC das modifizierte Vaccinia injizierten, schrumpften die Tumoren oder verschwanden bei etwa 50 % der Mäuse vollständig, was die Überlebensrate im Vergleich zu Tieren, die das Kontrollvirus erhielten, das kein TGF-β trug, deutlich erhöhte Inhibitor. Wichtig ist, dass die Behandlung keine autoimmunen oder toxizitätsbedingten Nebenwirkungen verursachte.

Als nächstes testeten die Forscher, ob die veränderten Viren bei einer hochaggressiven Form des Melanoms, die gegen Anti-PD1-Immun-Checkpoint-Inhibitoren resistent ist, ähnlich wirken könnten. Tiere, die keine Behandlung, Anti-PD1 oder Kontrollvaccinia erhielten, starben alle innerhalb von etwa 24 Tagen, während bei etwa 20 % derjenigen, die das modifizierte Virus erhielten, der Tumor vollständig abgeheilt war.

Die dramatischsten Ergebnisse traten auf, wenn modifiziertes Vaccinia mit Anti-PD1 kombiniert wurde. Bei 67 % der Mäuse verschwanden die Tumoren vollständig und die Überlebenszeit wurde erheblich verlängert.

Delgoffe und sein Team hoffen, dass eine Version ihres modifizierten Vacciniavirus, das sie an Kalivir Immunotherapeutics lizenziert haben, bald bereit sein könnte, in klinischen Studien am Menschen als Adjuvans für Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei Patienten getestet zu werden, die nicht auf diese Immuntherapien angesprochen haben .

Weitere Autoren der Studie waren Dayana Rivadeneira, Ph.D., Victoria Dean, William Gunn, Tianhong Yao, Drew Wilfahrt, Ph.D., Cynthia Hinck, Ph.D., und Lukasz Wieteska, Ph.D., alle Pitt; Konstantinos Lontos, MD, Ph.D., von der University of Texas; McLane Watson, Ph.D., vom Van Andel Institute; und Stephen Thorne, Ph.D., von Kalivir Immunotherapeutics.