Klinische Studie zeigt, dass der Impfstoff gegen dendritische Zellen sicher ist und Immunreaktionen bei Patienten mit multiplem Myelom hervorruft

Ein vor und nach einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT) verabreichter Impfstoff gegen dendritische Zellen war sicher und immunogen und war laut einer in veröffentlichten Studie mit dauerhaften klinischen Reaktionen bei Patienten mit Hochrisiko-Multiplem Myelom verbunden Klinische Krebsforschung.

„Das Multiple Myelom ist ein chronischer und unheilbarer Krebs“, sagte Frederick L. Locke, MD, Vorsitzender der Abteilung für Blut- und Marktransplantation und zelluläre Immuntherapie am Moffitt Cancer Center und leitender Autor der Studie. „Impfstoffe gegen dendritische Zellen haben das Potenzial, das eigene Immunsystem des Patienten zu nutzen, um ihn in eine Remission zu versetzen und möglicherweise ein Wiederauftreten des Krebses zu verhindern.“

Der ASCT geht typischerweise eine Induktionstherapie mit Chemotherapie voraus, um so viele Krebszellen wie möglich abzutöten und eine Remission einzuleiten. Für diese Studie wählten die Forscher Patienten mit einer Hochrisikoerkrankung aus, die nach der Induktionstherapie und vor der Behandlung mit ASCT immer noch ein aktives Myelom aufwiesen, was einen negativen Prognosefaktor darstellt. „Wir haben uns auf diese Patientengruppe konzentriert, weil sie den Impfstoff am dringendsten benötigt“, sagte Locke.

Dendritische Zellen sind ein wesentlicher Bestandteil des Immunsystems. Sie nehmen fremde Proteine ​​auf, bauen sie ab und präsentieren die Fragmente (Peptide) anderen Immunzellen, um eine Immunantwort auszulösen, erklärte Locke. Um den Impfstoff herzustellen, haben die Forscher die dendritischen Zellen der Patienten so manipuliert, dass sie Survivin exprimieren und eine Immunantwort gegen das Protein auslösen.

„Eine hohe Expression von Survivin bei der Diagnose ist mit schlechten Ergebnissen verbunden“, sagte Locke. „Deshalb stellten wir die Hypothese auf, dass wir durch die gezielte Bekämpfung dieses Proteins eine Immunantwort bei Patienten mit der aggressivsten Erkrankung auslösen und sie möglicherweise für einen längeren Zeitraum in Remission halten könnten.“

Locke und Kollegen entwickelten einen Impfstoff gegen dendritische Zellen, der auf ein Protein namens Survivin abzielt, und testeten diesen Impfstoff in einer klinischen Phase-I-Studie mit 13 Patienten mit multiplem Myelom. Die Patienten erhielten eine Dosis des Impfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der Standard-ASCT und eine weitere Dosis etwa 21 Tage nach der Transplantation.

Um die Anzahl der dem Immunsystem präsentierten Survivin-Peptide und damit die Wahrscheinlichkeit, eine Survivin-spezifische Reaktion auszulösen, zu erhöhen, haben Locke und sein Team die dendritischen Zellen so konstruiert, dass sie eine Version des gesamten Proteins exprimieren, mit einer Mutation, um die Sicherheit zu erhöhen, ohne die Immunogenität zu beeinträchtigen .

Der Impfstoff in Kombination mit ASCT wurde gut vertragen, es wurden nur geringfügige Nebenwirkungen beobachtet. Darüber hinaus induzierte der Impfstoff Survivin-spezifische Immunantworten. Insbesondere stiegen die zirkulierenden Survivin-spezifischen CD4-T-Zellen und CD8-T-Zellen bei etwa 35 % bzw. 30 % der Patienten signifikant an.

Antikörper gegen Survivin-Peptide wurden bei zwei von 13 Patienten zu Studienbeginn und bei neun von 13 Patienten nach Impfung und ASCT nachgewiesen. „Insgesamt hatten 85 % der Patienten entweder eine T-Zell-Antwort oder eine Antikörper-Antwort gegen Survivin“, sagte Locke.

Sieben Patienten zeigten 90 Tage nach der Transplantation eine verbesserte klinische Reaktion, alle zeigten Survivin-spezifische Immunantworten. Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 4,2 Jahren waren sechs dieser sieben Patienten am Leben und blieben nach der Behandlung krankheitsfrei. Das geschätzte progressionsfreie Vier-Jahres-Überleben betrug 71 %.

„Diese Ergebnisse sind im Vergleich zu historischen Daten sehr positiv, was darauf hindeutet, dass das progressionsfreie Vier-Jahres-Überleben dieser Patientenpopulation etwa 50 % beträgt“, sagte Locke.

„Unsere Studie hat gezeigt, dass wir mit einem impfstoffbasierten Ansatz auf Survivin abzielen und Immunreaktionen auslösen können, und sie deutete darauf hin, dass diese Strategie letztendlich dazu beitragen könnte, die Behandlungsergebnisse für die Patienten zu verbessern“, fügte Locke hinzu. „Es sind größere, randomisierte Studien erforderlich, um unsere Ergebnisse zu bestätigen und zu beurteilen, ob eine Verschiebung der Impfung zu einem früheren Zeitpunkt im Krankheitsverlauf dazu beitragen würde, Patienten vor der Entwicklung aggressiver Formen des Myeloms zu schützen.“

Die Patientenpopulation dieser Studie wird nicht oft prospektiv in klinische Studien einbezogen. Darüber hinaus entwickelt sich die Behandlungslandschaft für Myelome rasant weiter, wobei Therapien der neuen Generation wie die CAR-T-Zelltherapie und bispezifische Antikörper vor der Transplantation getestet werden. Aufgrund dieser Faktoren gebe es Einschränkungen beim direkten Vergleich der Ergebnisse dieser Studie mit historischen Daten, erklärte Locke.

Darüber hinaus konnten die Forscher aufgrund der begrenzten Probenverfügbarkeit nicht bestätigen, dass die beobachteten impfstoffspezifischen Immunantworten gegen die eigenen Myelomzellen der Patienten gerichtet waren.