Eine neue Studie, in der die perioperative Behandlung mit Colchicin getestet wurde, hat keinen signifikanten Nutzen für die koprimären Ergebnisse von klinisch bedeutsamem Vorhofflimmern (AF) oder Myokardverletzung nach nichtkardialen Operationen (MINS) bei Patienten gezeigt, die sich einer Thoraxoperation unterziehen.
Tendenziell waren Rückgänge bei Veranstaltungen zu beobachten, die jedoch keine Signifikanz erreichten. Allerdings wurde in einer Post-hoc-Analyse, die eine Kombination dieser beiden Endpunkte untersuchte, ein Nutzen festgestellt, berichten die Forscher, sowie eine Kombination aus vaskulärem Tod, nicht-tödlichem MINS, nicht-tödlichem Schlaganfall und klinisch bedeutsamem perioperativem Vorhofflimmern, berichten die Forscher.
„Wir interpretieren das als einen vielversprechenden Trend, der weiter erforscht werden muss“, sagte Hauptautor David Conen, MD, Population Health Research Institute, Hamilton, Ontario, Kanada theheart.org | Medscape-Kardiologie. „Wir glauben, dass weitere Studien erforderlich sind, um herauszufinden, welche Patienten von Colchicin profitieren können und in welchen Situationen es eingesetzt werden kann.“
Die Behandlung war sicher und hatte keinen Einfluss auf das Risiko einer Sepsis oder Infektion, führte jedoch zu einem Anstieg nichtinfektiöser Durchfälle. „Diese Ereignisse waren größtenteils harmlos und verlängerten die Aufenthaltsdauer nicht. Nur ein Patient wurde wegen Durchfall wieder aufgenommen“, bemerkte Conen.
Die Ergebnisse der COP-AF-Studie wurden auf dem Kongress der European Society of Cardiology (ESC) 2023 in Amsterdam, Niederlande, vorgestellt und am 25. August online veröffentlicht Die Lanzette.
Entzündung und perioperatives Vorhofflimmern
Vorhofflimmern und MINS seien häufige Komplikationen bei Patienten, die sich einer größeren Brustoperation unterziehen, erklärte Conen. Die Literatur geht davon aus, dass Vorhofflimmern bei etwa 10 % und MINS bei etwa 20 % dieser Patienten auftritt, „und Patienten mit diesen Komplikationen haben ein viel höheres Risiko für zusätzliche Komplikationen wie Schlaganfall oder Herzinfarkt.“ [myocardial infarction]„, sagte Conen.
Da beide Erkrankungen mit einem hohen Anteil an entzündlichen Biomarkern verbunden sind, machten sie sich daran, Colchicin zu testen, ein bekanntes entzündungshemmendes Medikament, das in höheren Dosen zur Behandlung häufiger klinischer Erkrankungen wie Gicht und Perikarditis eingesetzt wird. Kleine, randomisierte Studien hätten gezeigt, dass es die Inzidenz von perioperativem Vorhofflimmern nach Herzoperationen verringere, stellte er fest.
Niedrig dosiertes Colchicin (LoDoCo, Agepha Pharma) wurde kürzlich von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zugelassen, um das Risiko für Herzinfarkt, Schlaganfall, Koronarrevaskularisation oder Tod bei Patienten mit bestehender atherosklerotischer Erkrankung oder mehreren Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu verringern. Die Zulassung erfolgte auf der Grundlage der LoDoCo-2-Studie bei Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit und der COLCOT-Studie bei Patienten mit kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt.
COP-AF war eine randomisierte Studie, die an 45 Standorten in 11 Ländern durchgeführt wurde und an der 3209 Patienten im Alter von 55 Jahren oder älter (51,6 % Männer) teilnahmen, die sich einer größeren nichtkardialen Thoraxoperation unterzogen. Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie bereits Vorhofflimmern hatten, irgendwelche Kontraindikationen für Colchicin hatten oder auf klinischer Basis Colchicin benötigten.
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 nach dem Zufallsprinzip einer oralen Colchicin-Dosis von 0,5 mg zweimal täglich (1608 Patienten) oder einem Placebo (1601 Patienten) zugeteilt. Die Behandlung wurde innerhalb von 4 Stunden vor der Operation begonnen und 10 Tage lang fortgesetzt. Gesundheitsdienstleister und Patienten sowie Datenerfasser und Beurteiler waren hinsichtlich der Behandlungszuweisung blind.
Die koprimären Endpunkte waren klinisch bedeutsames perioperatives Vorhofflimmern oder MINS über einen Zeitraum von 14 Tagen der Nachbeobachtung. Die Studie befasste sich ursprünglich nur mit klinisch bedeutsamem Vorhofflimmern, bemerkte Conen, aber nach der Veröffentlichung von LoDoCo 2 und COLCOT wurde „MINS als unabhängiger co-primärer Endpunkt hinzugefügt“, sodass mehr Patienten eine ausreichende Leistungsfähigkeit erreichen müssten.
Die wichtigsten Sicherheitsergebnisse waren eine Kombination aus Sepsis oder Infektion sowie nichtinfektiösem Durchfall.
Klinisch bedeutsames Vorhofflimmern wurde als Vorhofflimmern definiert, das zu Angina pectoris, Herzinsuffizienz oder symptomatischer Hypotonie führt oder eine Behandlung mit einem frequenzkontrollierenden Medikament, einem Antiarrhythmikum oder einer elektrischen Kardioversion erfordert. „Diese Definition wurde aufgrund ihrer prognostischen Relevanz gewählt und um zu vermeiden, dass dem primären Ergebnis kurze, asymptomatische Vorhofflimmern-Episoden mit ungewisser klinischer Relevanz hinzugefügt werden“, sagte Conen während seiner Präsentation.
MINS wurde als MI oder jede postoperative Troponin-Erhöhung definiert, die von einem Beurteilungsgremium als ischämischen Ursprungs beurteilt wurde.
Nach 14 Tagen gab es bei keinem der koprimären Endpunkte einen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen.
Tabelle: COP-AF: Co-primäre Endpunkte
| Endpunkt | Colchicin, n (%) | Placebo, n (%) | Gefährdungsverhältnis (95 %-KI) | Absolute Risikoreduktion (95 %-KI) (%) | P Wert |
|---|---|---|---|---|---|
| Klinisch wichtiges Vorhofflimmern | 103 (6,4) | 120 (7,5) | 0,85 (0,65 – 1,10) | 1,1 (-0,7 bis 2,8) | .22 |
| MIN | 295 (18,3) | 325 (20,3) | 0,89 (0,76 – 1,05) | 2,0 (-0,8 bis 4,7) | .16 |
Keine signifikanten Unterschiede, aber positive Trends wurden in ähnlicher Weise bei den sekundären Endpunkten einer Kombination aus Gesamttod, nicht tödlichem MINS und nicht tödlichem Schlaganfall beobachtet; die Kombination aus Gesamttod, nichttödlichem Myokardinfarkt und nichttödlichem Schlaganfall; MINS erfüllen nicht die vierte universelle Definition von MI; oder MI.
Es gab keine Unterschiede in der Zeit bis zur Entfernung der Thoraxdrainage, den Tagen im Krankenhaus, den Nächten auf der Intensivstation oder den Nächten auf der Intensivstation.
Hinsichtlich der Sicherheit gab es keinen Unterschied zwischen den Gruppen hinsichtlich Sepsis oder Infektion, die bei 6,4 % der Patienten in der Colchicin-Gruppe und 5,2 % der Patienten in der Placebo-Gruppe auftraten (Risikoverhältnis). [HR], 1,24; 95 % KI, 0,93 – 1,66).
Nichtinfektiöser Durchfall trat unter Colchicin häufiger auf, mit 134 Ereignissen (8,3 %) gegenüber 38 Ereignissen unter Placebo (2,4 %), was einer HR von 3,64 (95 %-KI: 2,54 – 5,22) entspricht.
„In zwei Post-hoc-Analysen reduzierte Colchicin die Kombination der beiden ko-primären Ergebnisse erheblich“, bemerkte Conen in seiner Präsentation. Klinisch bedeutsames perioperatives Vorhofflimmern oder MINS traten bei 22,4 % in der Colchicin-Gruppe und 25,9 % in der Placebo-Gruppe auf (HR: 0,84; 95 %-KI: 0,73 – 0,97; P = .02).
„Colchicin reduzierte auch die Kombination aus vaskulärer Mortalität, nicht-tödlichem MINS, nicht-tödlichem Schlaganfall und klinisch bedeutsamem Vorhofflimmern deutlich“, sagte er; 22,6 % der Patienten in der Colchicin-Gruppe hatten eines dieser Ereignisse im Vergleich zu 26,4 % der Patienten in der Placebo-Gruppe (HR: 0,83; 95 %-KI: 0,72 – 0,96; P = .01).
Die Forscher berichteten auch über signifikante Wechselwirkungen bei beiden ko-primären Ergebnissen für die Art der Inzision, „was darauf hindeutet, dass stärkere und statistisch signifikante Effekte bei Patienten auftreten, die sich einer thorakoskopischen Operation im Gegensatz zu einer nichtthorakoskopischen Operation unterziehen“, sagte Conen.
Patienten, die sich einer thorakoskopischen Operation unterzogen und mit Colchicin behandelt wurden, hatten ein verringertes Risiko für klinisch bedeutsames Vorhofflimmern (n = 2397; HR: 0,53; 95 %-KI: 0,36 – 0,77), aber die Behandlung mit Colchicin erhöhte das Risiko bei Patienten, die sich einer offenen Operation unterzogen (n = 784; HR). , 1,59; 95 % KI, 1,07–2,35; P für Interaktion < .0001).
Bei Patienten, die sich einer thorakoskopischen Operation unterzogen, zeigte sich eine positive Wirkung auf MINS mit Colchicin (HR 0,80; 95 %-KI 0,66–0,98), bei Patienten mit offener Operation wurde jedoch keine Wirkung beobachtet (HR 1,15; 95 %-KI 0,87–1,53). ; P für Interaktion = .041).
Patienten mit geringem Risiko
Jean-Claude Tardif, MD, Montreal Heart Institute und Université de Montréal, Kanada, war der eingeladene Diskussionsteilnehmer für die COP-AF-Präsentation und gratulierte den Forschern zu „einer gut gemachten Arbeit“.
Er wies darauf hin, dass das Risiko für perioperatives Vorhofflimmern durch die zunehmende Verwendung thorakoskopischer statt offener chirurgischer Ansätze erheblich gesunken sei. Die Population dieser Studie war mit einem Durchschnittsalter von 68 Jahren relativ jung; das Vorliegen einer begleitenden Herz-Kreislauf-Erkrankung war mit etwa 9 % gering; Patienten mit Vorhofflimmern wurden absichtlich ausgeschlossen; und nur etwa 20 % der Patienten wurden mit einem offenen Zugang operiert.
„Diese Patientenpopulation hatte also wahrscheinlich ein relativ geringes Risiko für Vorhofflimmern, und tatsächlich war die Inzidenz von perioperativem Vorhofflimmern in dieser Population mit 7,5 % niedriger als die in der statistischen Aussagekraft der Studie angenommene Rate mit 9 %“, so Tardif notiert.
Die Post-hoc-Analysen zeigten einen „nominell signifikanten Effekt auf die Kombination von MINS und AFib; diese Kombination ist jedoch angesichts der unterschiedlichen Pathophysiologie und klinischen Konsequenzen beider Ergebnisse ziemlich schwer zu rechtfertigen“, betonte er.
Die Inzidenz eines postoperativen Myokardinfarkts als sekundäres Ergebnis war gering und lag bei weniger als 1 %, ebenso wie die Inzidenz eines postoperativen Schlaganfalls in dieser Studie, fügte Tardif hinzu. „Angesichts des Zusammenhangs zwischen dem Vorhandensein von Blut im Herzbeutel als Auslöser für Vorhofflimmern wäre es interessant zu wissen, wie häufig perioperative Perikarditis bei COP-Vorhofflimmern auftritt.“
Abschließend sagte er: „Wenn wir versuchen, diese Ergebnisse in das Gesamtbild von Colchicin bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen einzubeziehen, brauchen wir meiner Meinung nach große, fundierte klinische Studien, um den Wert von Colchicin für die Reduzierung des Vorhofflimmerrisikos nach Herzoperationen zu ermitteln.“ nach Katheterablation”, sagte Tardif.
„Wir alle wissen, dass Colchicin die erste Therapielinie zur Behandlung akuter und wiederkehrender Perikarditis darstellt, und schließlich ist niedrig dosiertes Colchicin in einer niedrigeren Dosis als bei COP-AF, 0,5 mg einmal täglich, das erste Antibiotikum -Entzündlicher Wirkstoff, der sowohl von der US-amerikanischen FDA als auch von Health Canada zugelassen wurde, um das Risiko atherothombotischer Ereignisse bei Patienten mit ASCVD zu verringern [atherosclerotic cardiovascular disease]Ich glaube, dass wir eine neue Säule der Behandlung zur Prävention ischämischer Ereignisse bei solchen Patienten darstellen können.“
Der Co-Moderator der Sitzung, Franz Weidinger, MD, Landstraßenklinik, Wien, Österreich, bezeichnete die COP-AF-Ergebnisse als „sehr wichtig“, wies aber auch darauf hin, dass sie „die Herausforderung zeigen, heutzutage, wo wir so gute Patienten haben, gut aussagekräftige randomisierte Studien durchzuführen.“ wird wegen einer Vielzahl von Herz-Kreislauf-Erkrankungen behandelt.“
Die Studie wurde vom Canadian Institutes of Health Research (CIHR) unterstützt; Beschleunigung des Konsortiums für klinische Studien; Innovationsfonds des alternativen Finanzierungsplans für die Academic Health Sciences Centers of Ontario; Institut für Bevölkerungsgesundheitsforschung; Hamilton Gesundheitswissenschaften; Abteilung für Kardiologie an der McMaster University, Kanada; Hanela Stiftung, Schweiz; und General Research Fund, Research Grants Council, Hongkong. Conen berichtet, dass er Forschungsstipendien von CIHR, Rednerhonorare von Servier außerhalb der aktuellen Studie und Beraterhonorare von Roche Diagnostics und Trimedics außerhalb der aktuellen Studie erhalten habe.
Lanzette. Online veröffentlicht am 25. August 2023. Zusammenfassung
Kongress der European Society of Cardiology (ESC) 2023. Präsentiert am 25. August 2023.
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